Dystrophie musculaire myotonique - Espoir il y a

Une équipe de chercheurs du CHUL de l'université Laval, dirigée par le neurologue Jack Puymirat, a franchi un nouveau pas dans la mise au point d'un premier traitement curatif pour la dystrophie musculaire myotonique. L'équipe du Dr Puymirat a développé un gène-médicament capable de neutraliser l'anomalie génétique chez des souris porteuses du gène humain responsable de cette maladie dévastatrice.

La dystrophie myotonique, également connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte de dystrophie musculaire la plus fréquemment diagnostiquée. Elle est caractérisée principalement par un affaiblissement et une atrophie musculaire progressive, et par une myotonie (difficulté à relaxer un muscle ou un groupe de muscles une fois qu'ils ont été contractés). C'est une maladie multisystémique, touchant un vaste éventail de tissus en plus des muscles.

Il existe plusieurs formes de dystrophie musculaire. «Ce sont les formes congénitales qui sont considérées comme les plus graves, soit celles qui surviennent à la naissance - difficulté à respirer et à avaler notamment. Ce sont des enfants qui naissent tout mous, ils sont en fait hypotoniques. Cette forme de dystrophie myotonique est associée à un taux élevé de mortalité», précise le Dr Puymirat, professeur à la faculté de médecine de l'université Laval et chef de l'unité de recherche en génétique humaine au centre de recherche du CHUL.

La dystrophie myotonique touche tant les hommes que les femmes et ses manifestations sont extrêmement variables d'un individu à l'autre. Les formes congénitales de la maladie sont responsables d'un taux de mortalité élevé à la naissance: on note 160 décès sur 1000 naissances, à comparer à un taux de 19 décès sur 1000 naissances dans la population générale. La maladie réduit également l'espérance de vie, la plupart des personnes atteintes mourant entre 45 et 55 ans. «Il existe, dit le neurologue, des formes de cette maladie qui sont asymptomatiques, c'est-à-dire qu'il y a des gens qui sont porteurs de la mutation et qui n'ont pas de manifestations de la maladie.»

Fait curieux, la prévalence de cette maladie est estimée à un pour 10 000 habitants dans la plupart des pays. La fréquence de la maladie est cependant 20 fois plus élevée dans les régions de Charlevoix et du Saguenay-Lac-Saint-Jean, où l'on estime qu'une personne sur 500 est atteinte de dystrophie myotonique. Ce taux élevé ne serait pas étranger au facteur d'isolement géographique, notamment.

«Je pense que l'explication est d'ordre géographique. Les familles fondatrices du Québec, issues de la Côte-de-Beaupré, située dans la région de Québec, ont migré, pour des raisons économiques, vers Charlevoix et le Saguenay. Ces familles-là ont vécu par le fait même dans des régions assez closes, coupées de toute communication, ce qui explique l'amplification de la maladie. À cela s'ajoute, dit-il, le facteur des familles nombreuses, allant de 15 à 20 enfants en moyenne par famille.»

Les travaux de recherche

La dystrophie musculaire n'est pas une maladie en soi, tient à préciser le Dr Puymirat. C'est un groupe de maladies qui en compte plus d'une trentaine. D'autant, dit-il, que celles-ci détiennent leur propre spécificité, elles ne sont pas liées «les unes aux autres, et chacune d'entre elles nécessite des traitements qui lui sont propres».

C'est la dystrophie musculaire de Duchenne qui est la plus connue de toutes. Cette maladie est héréditaire et affecte principalement les garçons. Dans ce cas précis, «la protéine n'est pas du tout produite. Donc, la thérapie consiste à réintroduire la protéine, soit par l'introduction d'un gène, soit par la thérapie cellulaire».

Or, affirme le neurologue, «dans le cas qui nous intéresse, la dystrophie musculaire myotonique est une maladie dite dominante, c'est-à-dire qu'il suffit d'un gène malade pour avoir la maladie. Ce que l'on sait, c'est que la protéine est produite par le gène normal à hauteur de 50 %, et ce 50 % semble être suffisant pour faire fonctionner la cellule normalement. Donc, la stratégie thérapeutique ne consiste pas à réintroduire la protéine, comme c'est le cas pour la maladie de Duchenne, mais, au contraire, de tenter d'éliminer le gène malade tout en conservant l'expression du gène normal».

«Maintenant, ce que l'on sait, c'est que le transporteur, soit l'ARN [acide ribonucléique], qui porte l'information génétique vers le noyau est lui-même porteur de la mutation, et c'est ça qui est responsable de la maladie. En cela, nous avons développé des techniques dont le but était de détruire spécifiquement ces ARN détenteurs de la mutation, qui s'accumulent dans le noyau cellulaire. En les détruisant, les protéines ne pourraient plus se lier anormalement.»

Résultat? «On a été capable de détruire 80 % des ARN porteurs de la mutation et de restaurer le fonctionnement normal de la cellule musculaire malade.» Ce travail a été mené à terme en 2003, ce qui a valu au Dr Puymirat d'être publié dans des revues savantes américaines.

Cette étape franchie, dit-il, «la question qui se posait à nous, c'était de savoir si les gènes-médicaments que nous avons développés étaient en mesure de détruire les ARN malades chez l'animal in vivo. Pendant deux ans, nous avons travaillé sur le développement d'un vecteur de nature à amener le gène-médicament dans la cellule musculaire — il faut un vecteur, en général un vecteur viral. Nous avons trouvé un vecteur capable d'infecter 100 % des fibres musculaires d'un muscle. Puis, nous avons mis notre gène-médicament dans ce vecteur. Nous avons fait une injection intramusculaire dans un muscle de la jambe et, un mois plus tard, nous avons mesuré les niveaux des ARN malades chez les souris qui exprimaient le gène humain malade de la dystrophie musculaire myotonique».

C'est cette avancée qui ouvre la voie au développement d'un premier traitement pour cette maladie encore incurable. Cette percée, considérée comme majeure, a été annoncée lors du 5e Congrès international sur la dystrophie myotonique, qui s'est tenu récemment dans un hôtel de Québec. «En fait, on vient de démontrer pour la première fois que nos gènes-médicaments sont capables de détruire l'anomalie génétique chez les animaux», souligne l'éminent chercheur du CHUL, qui pratique aussi la neurologie à l'Institut de réadaptation en déficience physique de Québec. Quelle est la prochaine étape, docteur? «Il faut maintenant se demander si le fait de détruire les gènes malades chez l'animal s'accompagne de la restauration de la fonction normale du muscle. En clair, peut-on guérir le muscle? Il nous reste deux ans pour répondre à cela .»

Les travaux de recherche du Dr Puymirat pourront se poursuivre en ce sens grâce à une subvention de 3,5 millions de dollars de l'Association française de lutte contre les myopathies. L'équipe du neurologue travaillera en étroite collaboration avec une équipe française. Les résultats de cette étude devraient être disponibles en 2008-2009.

On se croise les doigts, docteur? «Je fais plus que me croiser les doigts: je suis angoissé!», lance fébrilement le Dr Puymirat. La pression est lourde et les attentes sont élevées. «Je dis à mes patients de garder espoir car, à l'heure actuelle, nous n'avons aucun traitement à leur proposer», se désole-t-il.

Collaborateur du Devoir

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