Vers la fin du placebo dans la recherche d’un vaccin contre la COVID-19

Il ne sera bientôt plus éthique d’administrer un placebo à des participants, car le vaccin testé sera «efficace et inoffensif». 
Photo: Robyn Beck Agence France-Presse Il ne sera bientôt plus éthique d’administrer un placebo à des participants, car le vaccin testé sera «efficace et inoffensif». 

Le succès retentissant remporté par les candidats-vaccins de Pfizer-BioNTech et de Moderna, qui auraient une efficacité supérieure à 90 %, pourrait rendre plus laborieux, voire compromettre les futurs essais cliniques visant à éprouver l’efficacité des autres candidats-vaccins en développement. Car compte tenu de l’efficacité de ces deux vaccins contre la COVID-19, il ne sera plus possible, pour des raisons éthiques, de comparer un candidat-vaccin à un placebo.

Dans le cadre d’essais cliniques de phase 3, les candidats-vaccins de Pfizer-BioNTech, de Moderna et d’AstraZeneca-Université d’Oxford, ont été comparés à un placebo. Selon un protocole classique de phase 3, un groupe de participants a reçu le candidat-vaccin dont on voulait évaluer l’efficacité, tandis qu’un autre groupe s’est vu administrer un placebo. De plus, ni les volontaires ni les expérimentateurs ne savaient ce qui a été donné à chaque participant.

Vient toutefois un moment où il n’est plus éthique d’administrer un placebo à des participants, et ce moment semble être sur le point d’arriver. « Dès le moment où il devient clair que [le médicament ou le vaccin testé] est efficace et inoffensif, c’est-à-dire qu’il procure un bénéfice clair, il faut arrêter le groupe placebo parce qu’on connaît la réponse à notre question », souligne Vardit Ravitsky, professeure de bioéthique à l’École de santé publique de l’Université de Montréal.

« Ce n’est plus justifié »

« Une recherche qui comprend des risques, que ce soit le risque de participation ou le risque de tomber dans le groupe placebo, est justifiée tant qu’on ne connaît pas la réponse à la question de recherche, précise la bioéthicienne. Mais dès qu’arrive le moment où la réponse est claire, la recherche est terminée. Dans ce cas-ci, la question de recherche étant “ le vaccin est-il efficace et est-il est inoffensif ?”, l’étape de la recherche est finie dès qu’on a la réponse à cette question. Ce n’est plus justifié que des participants courent un risque, même si ce dernier n’est que celui de se retrouver dans le groupe de placebo. Ce sont des directives qui existent depuis des décennies et qui sont inscrites dans le cadre de l’éthique de la recherche. »

Benoît Mâsse, professeur à l’École de santé publique de l’Université de Montréal, ajoute que, « si on obtient la réponse à notre question en cours de route, comme ce fut le cas avec les résultats d’analyse intermédiaire effectuée par Pfizer et Moderna, on ne peut pas attendre la fin de l’étude pour divulguer les résultats et pour commencer à utiliser le vaccin ». « Imaginez le nombre de vies perdues s’il fallait attendre les deux ans prévus dans le protocole de recherche. Pensez à l’impact économique et sociétal que les campagnes de vaccination peuvent avoir si elles débutent le plus tôt possible. Il n’est pas éthique d’attendre la fin de l’étude dont la durée prévue était de deux ans, avant de procéder aux étapes visant à obtenir l’autorisation pour une utilisation d’urgence qui va permettre le début de la campagne de vaccination. »

« Normalement, le point d’équilibre éthique où on décrète que ce n’est plus justifié d’utiliser un placebo est déterminé par consensus entre les chercheurs, affirme Mme Ravitsky. Dès que la majorité des chercheurs s’accordent pour considérer qu’on a franchi cette étape et que [le produit étudié] est prêt à être administré comme traitement, c’est clairement non éthique de continuer avec le placebo. »

Ce consensus peut se manifester lors « de la publication des résultats dans une revue scientifique renommée et révisée par les pairs, par exemple, qui confirmera « qu’on a répondu à la question et donc que le placebo n’est plus acceptable », dit-elle.

S’il n’est plus possible de comparer le candidat-vaccin à un placebo, les compagnies qui en sont toujours aux phases 1 et 2 de leurs essais cliniques et qui planifiaient une phase 3 dans les prochains mois devront donc procéder autrement.

Benoît Mâsse donne l’exemple d’un essai clinique visant à éprouver un nouveau traitement pour l’hypertension. « On ne peut pas effectuer une étude randomisée dans laquelle on compare le nouveau médicament à un placebo. Il serait non éthique d’administrer un placebo à des participants, car il y a des médicaments efficaces qui existent pour traiter l’hypertension », fait-il remarquer.

Dans de tels cas, on doit comparer le nouveau traitement ou le nouveau vaccin à un « contrôle actif » qui est un traitement ou un vaccin qui a été autorisé par les autorités, telles que Santé Canada, et qui est déjà utilisé. « Dans une telle étude, l’objectif n’est plus de démontrer la supériorité du vaccin par rapport au placebo, mais plutôt de montrer la non-infériorité du nouveau vaccin par rapport aux vaccins qui existent déjà et qui sont reconnus pour être efficaces », explique M. Mâsse, avant de préciser que ce type d’essai clinique est plus difficile à réaliser.

« Typiquement, ces études de non-infériorité avec un contrôle actif exigent beaucoup plus de participants, car il est nettement plus facile de démontrer la supériorité face à un placebo qui n’a aucun effet que de démontrer que quelque chose est aussi efficace qu’un traitement qui fonctionne bien. Alors que les tailles d’échantillons étaient de l’ordre de 30 000 participants pour le vaccin de Moderna, et de 44 000 pour le vaccin de Pfizer-BioNTech, elles devront être beaucoup plus élevées pour les études avec contrôle actif », signale-t-il tout en soulignant que le coût de ces études en sera d’autant plus élevé.

Trouver des participants

De plus, il deviendra plus difficile de recruter des participants. « Au Canada où tout le monde va recevoir le vaccin gratuitement du gouvernement, ce sera extrêmement difficile de convaincre des gens d’accepter de recevoir un vaccin dont l’efficacité est inconnue quand on peut juste aller se faire vacciner gratuitement à la clinique », rappelle Mme Ravitsky. « Dans ce cas-là, les fabricants devront aller dans des pays à faible revenu où il n’y a pas d’accès gratuit au vaccin. Et on fera valoir aux habitants de ces pays que, s’ils participent à l’étude, la moitié d’entre eux recevront un vaccin reconnu comme étant efficace et l’autre moitié recevra un vaccin qu’on connaît moins, et que leur participation améliore donc néanmoins leur situation puisque, autrement ils n’auraient rien eu. Cette façon de faire soulève bien sûr un enjeu de justice entre les pays riches et les pays pauvres ».

Si des fabricants lancent la phase 3 alors que la vaccination est en cours depuis plusieurs mois, il sera plus difficile de trouver des gens qui n’auront pas été vaccinés.

Des projets abandonnés ?

Compte tenu de toutes ces difficultés et des coûts plus élevés pour les études avec un contrôle actif, « ça ne me surprendrait pas que certaines compagnies qui sont en phase 1 abandonnent le développement de leur candidat-vaccin », croit M. Mâsse.

Ce serait déplorable que de tels projets soient abandonnés, affirment les experts. « Même si on a des vaccins qui fonctionnent, il y aura toujours de bonnes raisons de mener une recherche sur un nouveau candidat-vaccin qui coûterait beaucoup moins cher, qui serait plus facile à administrer, dont les effets secondaires seraient moindres, ou qui fonctionnerait mieux chez un certain groupe de personnes. Quand le développement des vaccins a débuté, on nous a souvent dit qu’il se pourrait qu’il y ait divers vaccins qui fonctionnent de manière différente sur divers segments de la population », souligne Mme Ravitsky.

« Nous aurons avantage à disposer d’autres vaccins qui auront la même efficacité, mais qui seront plus inoffensifs et qui se conserveront plus facilement, ce qui serait important pour les pays chauds », ajoute M. Mâsse.

« Tout le monde se focalise sur l’efficacité et assume que l’innocuité des deux vaccins est à 100 % alors que les essais de phase III ont été réalisés avec moins de 100 000 participants », fait remarquer Gary Kobinger, directeur du Centre de recherche en infectiologie de l’Université Laval.

En effet, « les effets indésirables rares, comme ceux qui surviennent chez un cas sur 10 000, il y a très peu de chances qu’on les observe en faisant un essai clinique avec 40 000 participants, dont seulement 20 000 ont reçu le candidat-vaccin. Mais si on vaccine 20 millions de personnes, c’est là qu’on va voir un signal apparaître », explique M. Mâsse.

D’où l’importance de continuer à développer de nouveaux candidats-vaccins qui soient « bons, inoffensifs et pas chers », clame M. Kobinger.

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