Les mutations du coronavirus sous la loupe des scientifiques

Parmi les multiples mutations qui surviennent dans le génome du SRAS-CoV-2, ce sont surtout celles qui affectent la protéine S des spicules à la surface du virus qui sont sous la loupe des chercheurs.
Photo: Indranil Mukherjee Agence France-Presse Parmi les multiples mutations qui surviennent dans le génome du SRAS-CoV-2, ce sont surtout celles qui affectent la protéine S des spicules à la surface du virus qui sont sous la loupe des chercheurs.

Le SRAS-CoV-2 continue d’évoluer au fur et à mesure qu’il se transmet d’une personne à l’autre. Les chercheurs du monde entier surveillent de près les mutations qui apparaissent constamment dans son génome, car certaines pourraient accroître sa virulence et sa transmissibilité, voire son aptitude à échapper à notre système immunitaire et aux vaccins qui sont à nos portes.

Parmi les multiples mutations qui surviennent dans le génome du SRAS-CoV-2, ce sont surtout celles qui affectent la protéine S des spicules à la surface du virus qui sont sous la loupe des chercheurs, car c’est cette protéine qui interagit avec les récepteurs ACE2 de nos cellules et qui permet au virus d’y entrer et de les infecter.

Une première mutation qui a attiré l’attention des scientifiques est la D614G, qui a entraîné le changement d’un seul nucléotide du génome du virus. Cette petite modification a engendré le remplacement d’un acide aminé par un autre, soit l’acide aspartique (identifié par la lettre D) par la glycine (identifié par la G). Et cet acide aminé est situé au milieu de la protéine S, soit en position 614 parmi les 1200 acides aminés qu’elle contient.

Une étude parue la semaine dernière dans la revue Science a confirmé ce que plusieurs autres études de laboratoire — effectuées avec des pseudo-particules virales pour des raisons de sécurité — avaient suggéré, à savoir que la souche virale portant la mutation D614G se réplique plus rapidement que la souche ancestrale dans des cellules humaines provenant des voies respiratoires supérieures, ainsi que chez les hamsters. Aussi, le variant contenant la mutation D614G infecte plus efficacement — jusqu’à huit fois plus — des lignées de cellules humaines que la souche d’origine. L’étude a de plus montré que le virus mutant se transmettait plus rapidement entre les hamsters que le virus sauvage. 

D’ailleurs, il a été observé que les personnes infectées par le variant 614G présentaient une charge virale plus élevée dans les voies respiratoires supérieures que celles contaminées par la souche ne portant pas la mutation, soit le variant 614D. « Si la charge virale est effectivement plus élevée chez les patients, le potentiel de transmission, notamment par gouttelettes et aérosols, sera plus élevé. Mais plus d’études épidémiologiques sont nécessaires pour confirmer que la mutation permet une plus grande transmission entre humains », résume Grégory Léon, conseiller scientifique spécialisé au Bureau d’information et d’études en santé des populations de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ). 

Par contre, les souris et les hamsters qui avaient été infectés par le variant 614G présentaient des lésions pulmonaires similaires à celles induites par la souche sauvage, indiquant ainsi que la mutation n’augmentait pas la gravité de l’infection, comme cela avait également été noté chez l’humain.

L’étude de Science confirme également que la mutation D614G ne compromet pas la neutralisation du virus par les anticorps provenant de patients convalescents, c’est-à-dire ayant guéri de la COVID-19, « ce qui est une bonne nouvelle pour les vaccins en cours de développement qui ont été conçus à partir du variant d’origine qui est la première souche [de SRAS-CoV-2] à avoir été isolée », souligne M. Léon.

De plus, aucune « association entre le variant 614G et une augmentation de la mortalité, des hospitalisations et des cas graves nécessitant des soins intensifs » n’a été relevée à ce jour, ajoute-t-il.

« Il y a un consensus qui émerge selon lequel le variant 614G accroît la transmission, mais n’affecte pas la sévérité de la maladie, soit les symptômes et le taux de mortalité », résume Jesse Shapiro, professeur au Département de microbiologie et d’immunologie de l’Université McGill.

Apparition

La mutation D614G a d’abord été détectée dans les provinces chinoises de Guangzhou, du Sichuan et de Shanghai, vers la fin du mois de janvier 2020. Le variant 614G a ensuite été observé pour la première fois en Europe dans des échantillons prélevés le 28 janvier sur des Bavarois. Cette petite éclosion en sol européen avait été induite par un Shanghaïen en voyage d’affaires en Allemagne. Le variant 614G a subséquemment été introduit à de multiples occasions dans d’autres pays européens où il a rapidement augmenté en fréquence au cours des mois de février et de mars.

Au Québec, c’est dans un prélèvement effectué le 4 mars que l’on remarque le variant 614G pour la première fois, soit huit jours après la détection du premier cas de COVID-19 par le Laboratoire de santé publique du Québec (LSPQ). Est-ce que ce premier cas [infecté par le variant 614G] a donné lieu à des transmissions ? Cela nécessitera d’autres analyses pour le savoir, répond Sandrine Moreira, responsable de la génomique et de la bio-informatique au LSPQ.

Chose certaine, parmi les 734 premiers échantillons de virus prélevés au Québec, lors de la première vague, entre la mi-février et le 1er avril, et qui ont été séquencés par le LSPQ, 642 portaient la mutation D614G, soit 87 % d’entre eux, précise M. Léon avant d’ajouter que le virus doté de cette mutation est rapidement devenu le variant dominant dans le monde, y compris au Québec.

« Aujourd’hui, c’est le variant qui prédomine à plus de 99 %. C’est notre nouvelle réalité, mais on surveille les autres variants parce qu’il n’est pas exclu qu’il y ait d’autres variants qui apparaissent qui eux pourraient avoir un impact sur la virulence », souligne Mme Moreira.

Mais pourquoi ce variant s’est-il répandu si efficacement au Québec et ailleurs dans le monde ? La mutation D614G lui a-t-elle donné un avantage lui permettant de supplanter son ancêtre ? La meilleure transmissibilité du variant 614G a peut-être joué un certain rôle, mais on considère aussi le fait qu’il est « apparu très tôt au début de l’épidémie par le biais de voyageurs et qu’ensuite avec le confinement qui a entraîné la fermeture des frontières, il a continué à se propager à l’intérieur de la population car il n’y avait plus d’échanges avec d’autres pays. C’est probablement un mélange de ces deux facteurs, soit le fait que la mutation est arrivée très tôt au début de l’épidémie et qu’elle s’est transmise de façon accélérée. C’est ce qu’on appelle un effet fondateur », explique M. Léon.

« C’est là toute la complexité de la dynamique de l’épidémie », ajoute Mme Moreira qui insiste sur un autre facteur, soit celui de la chance. « Si les variants 614D qui ont été introduits au Québec au départ n’ont infecté que des petites mamies qui sont restées chez elles et qui n’ont pas bougé, et que les variants 614G ont infecté des personnes qui aiment faire la fête et faire la tournée des bars, on aura forcément plus de personnes qui vont être contaminées par ceux qui font la tournée des bars que par les petites mamies qui restent chez elles. Cet effet par lequel il peut y avoir des variants qui vont être surreprésentés par chance est aussi appelé effet fondateur. »

Mme Moreira a demandé à des spécialistes de la modélisation mathématique de tenter de savoir à partir de l’information génomique lequel de ces deux phénomènes (la plus grande aptitude du variant à se transmettre ou bien l’effet fondateur) a joué un plus grand rôle dans sa prévalence actuelle.

Évolution lente

Même si le SRAS-CoV-2 n’évolue pas très vite, à raison de deux à trois mutations par mois, ce qui est deux fois moins vite que le virus de la grippe, on surveille de près l’apparition de nouveaux variants qui pourraient s’avérer plus virulents, et qui pourraient compromettre l’efficacité des vaccins candidats.

Les scientifiques ont actuellement à l’œil une autre mutation, la N439K, qui est située au niveau du domaine de liaison au récepteur ACE de la protéine S du virus. Cette mutation n’a pas été détectée parmi les 734 échantillons prélevés entre la mi-février et le 1er avril et séquencés au cours de la première vague québécoise, précise M. Léon. « Il faudra attendre la mise à jour des analyses québécoises pour voir si cette mutation, qui est en émergence en Europe et aux États-Unis depuis cet été, a été détectée au Québec, malgré la fermeture des frontières et les autres mesures populationnelles. »

Les premières études de laboratoire qui ont été publiées dans des articles qui n’ont toutefois pas été validés par les pairs montrent que les virus dotés de cette mutation échappent à l’effet neutralisateur des anticorps. En d’autres termes, ils ne sont pas neutralisés par les anticorps de patients qui se sont remis de la COVID-19, ainsi que par les anticorps monoclonaux visant la protéine S utilisés comme traitement et qui font actuellement l’objet d’essais cliniques. « C’est plutôt une mauvaise nouvelle car, au bout du compte, on pourrait se retrouver avec certains problèmes de résistance et les vaccins candidats risquent d’être moins efficaces », s’inquiète M. Léon. « D’où l’importance de poursuivre le séquençage, de suivre l’évolution du virus et de ses mutations, et surtout d’intégrer les données de laboratoire aux données épidémiologiques et cliniques pour voir si ces mutations ont un impact sur la transmission, sur la virulence, sur les tests de dépistage », ainsi que sur l’efficacité des vaccins en préparation.

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