Des chercheurs tentent de créer des opioïdes non addictifs

Malcolm Whiteway, dans les laboratoires de la Chaire de recherche du Canada en génomique microbienne dont il est titulaire, à l’Université Concordia
Photo: Marie-France Coallier Le Devoir Malcolm Whiteway, dans les laboratoires de la Chaire de recherche du Canada en génomique microbienne dont il est titulaire, à l’Université Concordia

Des chercheurs montréalais tentent de créer en laboratoire des opioïdes qui, tout en conservant leur effet analgésique, ne créeraient pas de dépendance. Pour ce faire, Malcolm Whiteway, titulaire à l’Université Concordia d’une chaire de recherche du Canada en génomique microbienne, et son équipe font appel à des cellules de levure capables de produire des opioïdes grâce à une manipulation génétique.

« On utilise de la levure principalement parce que ce sont des cellules qu’on peut facilement manipuler génétiquement et qui croissent facilement, explique le professeur spécialisé en biologie de synthèse. On les utilise également parce qu’on comprend bien leur mode de fonctionnement. »

Les opiacés sont normalement dérivés de l’opium, lui-même issu du latex du pavot. Des opioïdes comme la morphine ou la codéine sont utilisés pour soulager la douleur chronique ou aiguë. Mais ils créent également une grande dépendance en produisant un effet euphorique. Aux États-Unis, plus de 200 000 Américains sont décédés à la suite d’une surdose d’opioïdes de 2000 à 2016. Au Canada, on dénombre 11 500 décès liés aux opioïdes entre 2016 et 2018.

Depuis 2017, l’Université Concordia accueille la première fonderie de génomes au Canada, une plateforme technologique qui permet d’accélérer la vitesse des découvertes. Les manipulations liées à la production d’opioïdes sont effectuées par le laboratoire de Vincent Martin, également professeur en biologie synthétique à l’université montréalaise.

« Mon laboratoire participe au projet pour son expertise relative à la voie que les cellules de levure empruntent pour reconnaître certains signaux extérieurs », explique Malcolm Whiteway.

Cholestérol

Pour tenter de découvrir des opioïdes non addictifs parmi les nombreuses variétés produites en laboratoire, Malcolm Whiteway et son équipe ont d’abord dû se munir de cellules de levure « testeurs » possédant des récepteurs reconnaissant les opioïdes.

Toutefois, ce n’est pas une mince affaire. Depuis le milieu des années 1990, des scientifiques sont parvenus à remplacer des récepteurs de cellules de levure par des récepteurs d’une autre nature, mais jamais dans le cas des récepteurs opioïdes. L’élément qui empêchait leur développement dans les cellules : le cholestérol.

Les cellules de levure produisent de l’ergostérol, qui remplit une fonction similaire au cholestérol chez les humains.

Des chercheurs ont établi que, sans la présence du cholestérol, les récepteurs opioïdes ne peuvent être effectifs. Malcolm Whiteway a donc réalisé qu’en remplaçant l’ergostérol par du cholestérol dans les cellules de levure, celles-ci pourraient créer les effets escomptés.

Deux gènes doivent être modifiés pour que des cellules de levure parviennent à produire du cholestérol. « Par la suite, les cellules de levure fabriquant du cholestérol peuvent produire des récepteurs opioïdes qui reconnaissent des agonistes opioïdes. »

Biocapteurs

Ces cellules sont modifiées par les chercheurs de manière à prendre une couleur verte lorsqu’elles détectent la présence d’opioïdes. « Nous avons donc une méthode rapide permettant de déterminer si les molécules agissent vraiment comme des opioïdes, puisque le biocapteur va nous l’indiquer en devenant vert. Il est donc facile de tester des milliers et des milliers de cellules de levure », explique le chercheur.

Pour l’instant, ces « testeurs » fonctionnent relativement bien pour déterminer s’il y a ou non présence d’opioïdes dans les cellules de levure, mais ils ne sont pas encore capables de déterminer s’il s’agit de la variété spécifique d’opioïdes qui intéresse les chercheurs, c’est-à-dire une variante qui ne créerait pas de dépendance.

Pour l’équipe de Malcolm Whiteway, la prochaine étape sera donc de concevoir des récepteurs qui prendraient une couleur verte uniquement en présence d’opioïdes non addictifs.

« Nous ne détenons pas encore les connaissances pour parvenir à cette étape, explique Malcolm Whiteway. Mais [la maîtrise] du biocapteur est la première étape nous permettant de trouver ce dont nous avons besoin pour nous rendre à cet objectif. »

Un objectif qui pourrait avoir des retombées considérables sur la santé publique.

Avec Alexis Riopel

Ce contenu est réalisé en collaboration avec l’Université Concordia.