La fabuleuse histoire des atropisomères

Hélène Roulot-Ganzmann Collaboration spéciale
Le chercheur Steven Laplante dans son laboratoire
Photo: INRS Le chercheur Steven Laplante dans son laboratoire

Ce texte fait partie d'un cahier spécial.

Pendant des années, de très nombreuses molécules ayant un potentiel thérapeutique ont été écartées par les pharmaceutiques. Une de leur propriété était mal comprise et avait mené à des drames. Jusqu’à ce que les découvertes de Steven Laplante, chercheur en chimie médicinale et innovation pharmacologique à l’Institut national de la recherche scientifique (INRS), permettent de les réhabiliter et de faire ainsi progresser la lutte contre certaines maladies graves.

Et si nous faisions un petit exercice ? Mettez vos deux mains devant vos yeux. À première vue, vous diriez qu’elles sont identiques. Mais en réalité, l’une est l’image miroir de l’autre.

« C’est la même chose pour certaines molécules, explique Steven Laplante. Cette dissemblance entre deux molécules composées des mêmes atomes, mais disposés différemment, on appelle ça la chiralité. On parle aussi parfois d’impuretés. »

Deux molécules peuvent ainsi avoir la même composition chimique, mais, parce qu’elles sont chirales, avoir des effets très différents.

« C’est le cas avec les atropisomères, poursuit le chercheur. Il s’agit là d’un type particulier de chiralité très difficilement détectable, car on a vraiment l’impression que ce sont des molécules identiques. Le problème, c’est que l’une des molécules peut très bien soigner, mais que sa chiralité peut en revanche tuer, ou du moins avoir des effets irrémédiables. »

Principe de précaution

C’est ce qui s’est passé avec la thalidomide, un médicament utilisé dans les années 1950 et 1960 en Europe et au Canada, comme sédatif et anti-nauséeux, notamment chez les femmes enceintes. Jusqu’à ce que l’on découvre qu’il provoquait de graves malformations congénitales et qu’on le retire du marché en 1961.

« Pour éviter ces drames, durant des années, les compagnies pharmaceutiques ont préféré appliquer le principe de précaution et stopper le développement de certains médicaments sans réellement comprendre pourquoi les effets des molécules étaient différents en laboratoire et lors des études cliniques », indique M. Laplante.

Une situation que regrette le chercheur, car certaines de ces molécules avaient été développées pour soigner des cancers, le VIH ou encore le diabète, et pourraient sauver des vies si seulement on comprenait ce qui ne fonctionnait pas. Dans les années 2000, il entre en contact avec la Food and Drug Administration (FDA), l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux, afin de connaître la réglementation en matière de chiralité.

« Je me demandais si les critères de sécurité de la FDA permettaient que les molécules présentent 1 % d’impuretés ou peut-être seulement 0,1 %, raconte-t-il. Et je me suis rendu compte qu’il n’y avait aucune réglementation en la matière. C’est un sujet qui n’existait pas. »

Interpellée, la FDA décide alors de se pencher sur la question et mandate Steven Laplante afin qu’il formule des recommandations. C’est chose faite en 2011. La publication du chercheur sur le sujet est devenue depuis la référence en la matière.

« Au cours de mes recherches, je me suis rendu compte que c’est lorsque l’on compacte les molécules que la chiralité apparaît, explique-t-il. Les chercheurs travaillent en effet en laboratoire à grande échelle avant de réduire les molécules pour en faire des médicaments. Or, non seulement nous avons tout à fait les moyens de savoir avant le compactage si une forme de chiralité de type atropisomère est susceptible d’apparaître plus tard dans le processus, mais il y a parfois des moyens, chimiquement, de contrer la modification de la molécule, tant que celle-ci n’est pas compacte. »

Nouveaux médicaments

Et lorsque cela n’est pas possible, il y a toujours moyen de tester en laboratoire, avant l’étude clinique, quels types d’effets secondaires impliquent la modification de la molécule et donc quel groupe de personnes serait à risque.

La publication de Steven Laplante ne passe donc pas inaperçue dans le monde de l’industrie pharmaceutique. Il est invité à plusieurs conférences et congrès aux États-Unis et ailleurs dans le monde.

« Ça coûte cher à une compagnie de développer des molécules jusqu’à l’étude clinique et d’abandonner le développement du médicament à ce moment-là, explique-t-il. Beaucoup de molécules puissantes et prometteuses avaient été laissées sur la glace. Mes découvertes permettaient aux pharmaceutiques de les reprendre, de revenir un peu en arrière pour faire les tests appropriés. En prévoyant ainsi le problème, elles ont été en mesure parfois de gérer la future modification et de poursuivre le développement d’un nouveau médicament. »

S’il est difficile de mesurer les répercussions des découvertes de Steven Laplante, le chercheur assure que certains médicaments nouvellement arrivés sur le marché contre les cancers, le VIH ou le diabète sont le fruit de ses travaux.

La thalidomide est d’ailleurs elle-même de nouveau utilisée de façon contrôlée pour lutter contre un certain type de cancer du sang.