Traiter la douleur sans opioïdes

Lorsque la douleur est parvenue à la moelle épinière, l’information douloureuse emprunte aussi un autre circuit qui se dirige quant à lui vers l’amygdale, une structure du lobe temporal du cerveau intervenant dans les émotions et la peur, qui génère cette sensation déplaisante associée à la douleur qui apparaît à peu près en même temps que la sensation physique de la douleur.
Photo: iStock Lorsque la douleur est parvenue à la moelle épinière, l’information douloureuse emprunte aussi un autre circuit qui se dirige quant à lui vers l’amygdale, une structure du lobe temporal du cerveau intervenant dans les émotions et la peur, qui génère cette sensation déplaisante associée à la douleur qui apparaît à peu près en même temps que la sensation physique de la douleur.

Étant donné que seuls les opioïdes ou presque peuvent atténuer les affres de la douleur chronique, la prescription de ces médicaments s’est accrue au cours des dernières décennies et a entraîné une augmentation alarmante des cas de dépendance à ces drogues et de décès, au point où l’on parle désormais de « crise des opioïdes » au Canada et aux États-Unis. La découverte de nouveaux analgésiques qui n’induiraient pas de dépendance est donc attendue avec impatience.

Une équipe de chercheurs de l’Université Stanford en Californie est sur une piste prometteuse. Elle a en effet identifié chez la souris un groupe de neurones du cerveau qui seraient responsables uniquement de l’aspect émotionnel de la douleur. Elle espère trouver un médicament qui pourrait inactiver ces neurones sans affecter la détection de la douleur ni provoquer de dépendance, comme le font les opioïdes.

La douleur est une expérience complexe qui comprend à la fois une composante sensorielle et une dimension émotionnelle, qui est indépendante, mais néanmoins indissociable de la première, rappelle d’entrée de jeu Grégory Scherrer, professeur adjoint d’anesthésiologie et de neurochirurgie à l’Université Stanford.

« Si vous faites la cuisine et mettez votre main sur la plaque de la cuisinière, la composante sensorielle de la douleur vous dira où sur votre corps se situe la douleur et quel type de douleur c’est, une sensation de brûlure ou une sensation de force excessive, par exemple. Cette composante sensorielle implique un circuit qui part du site de la douleur et se rend à la moelle épinière, puis se poursuit jusqu’au thalamus [relais situé au centre du cerveau] avant d’atteindre le cortex somatosensoriel qui détermine le lieu de la douleur, son intensité et sa nature. Il n’y a pas d’émotions qui sont attachées à l’activité neuronale de ce circuit », explique le neuroscientifique.

Mais lorsqu’elle est parvenue à la moelle épinière, l’information douloureuse emprunte aussi un autre circuit qui se dirige quant à lui vers l’amygdale, une structure du lobe temporal du cerveau intervenant dans les émotions et la peur, qui génère cette sensation déplaisante associée à la douleur qui apparaît à peu près en même temps que la sensation physique de la douleur.

Jusqu’à récemment, la recherche de nouveaux analgésiques avait surtout porté sur le circuit neuronal de la composante sensorielle de la douleur. Grégory Scherrer et ses collègues se sont intéressés quant à eux au circuit de la composante émotionnelle de la douleur qui est responsable de l’aspect déplaisant de la douleur. « Ce qui caractérise vraiment la douleur, c’est le fait que ce soit déplaisant. Les patients souffrent plus de l’aspect déplaisant de la douleur que de la sensation physique de la douleur elle-même », souligne M. Scherrer. C’est pourquoi son équipe cherche des moyens d’atténuer la composante émotionnelle de la douleur, qui est particulièrement importante chez les personnes souffrant de douleurs chroniques.

Des neurones de l’amygdale

À l’aide d’un microscope miniature (appelé miniscope) permettant d’enregistrer l’activité des neurones de l’amygdale durant la douleur, qu’ils ont fixé sur la tête des souris, les chercheurs de Stanford ont découvert qu’un petit groupe de cellules situé dans la région basolatérale de l’amygdale s’activait lorsqu’ils soumettaient les souris à de brèves stimulations douloureuses, comme l’application d’une goutte d’eau chaude, mais pas susceptible de provoquer une brûlure, sur la patte de l’animal. De plus, tandis que ces neurones s’activaient, les souris tentaient de s’échapper parce que, visiblement, elles trouvaient ces stimulations déplaisantes.

Pour vérifier si ces neurones réagissaient spécifiquement à l’aspect déplaisant de la douleur, les chercheurs ont exposé les souris à diverses stimulations désagréables, comme une odeur répugnante, un goût amer, un petit choc électrique, des bouffées d’air projetées sur leur museau. Même s’il était évident que ces stimulations non douloureuses dérangeaient les souris, les neurones restaient quant à eux parfaitement silencieux, confirmant du coup leur spécificité pour la douleur.

Afin de démontrer clairement que ce groupe de neurones est à l’origine de la réponse émotionnelle de la douleur, les chercheurs ont laissé les souris se promener librement sur une piste à trois voies, dont l’une était très froide, une autre très chaude — mais sans atteindre des températures susceptibles de blesser les souris — et la troisième à la température ambiante. Après avoir exploré l’ensemble de la piste, les souris ont rapidement compris qu’il était désagréable de marcher sur les voies froide et chaude, qu’elles évitaient dans la mesure du possible.

Quand les chercheurs ont ensuite inhibé l’activité du groupe de neurones de l’amygdale suspectés de générer la sensation désagréable de la douleur, les souris ont alors recommencé à parcourir indistinctement les trois voies de la piste, les températures extrêmes des deux voies ne semblant plus les déranger.

Mais plus étonnant encore est le fait que ces souris pouvaient néanmoins toujours détecter les sensations physiques douloureuses, car lorsqu’on déposait une goutte d’eau chaude sur leur patte, elles l’éloignaient instantanément du compte-gouttes, ce qui prouvait qu’elles avaient senti le stimulus. Toutefois, elles n’hésitaient pas à revenir au site du compte-gouttes, alors que les souris normales continuaient de l’éviter.

Réflexes préservés

« Le fait que les animaux continuent d’explorer la voie très froide et la voie très chaude nous dit qu’ils ne les perçoivent plus comme déplaisants. On ne peut pas demander à la souris si c’est douloureux ou pas, mais le fait qu’il n’y ait plus d’aversion, d’évitement de ces compartiments, nous indique que l’animal choisit de les explorer même si la température est chaude ou froide, car la sensation n’est plus déplaisante. Par ailleurs, les souris auraient toujours une perception de la température, car quand on applique sur la patte une solution chauffée à une température qui est perçue comme douloureuse, l’animal retire sa patte. Le réflexe de retrait est donc intact. Donc, le réflexe de retrait est manifestement indépendant du circuit de l’amygdale. Il se situe au niveau de la moelle épinière, soit bien avant d’arriver jusqu’au cerveau. C’est pourquoi le réflexe précède la sensation émotionnelle déplaisante », explique M. Scherrer.

Cette expérience nous dit que, si jamais on conçoit un médicament pour agir sur ces cellules responsables de l’aspect déplaisant de la douleur, ça ne devrait pas affecter le système de récompense, et ça ne devrait donc pas provoquer des dépendances

« La fonction principale de la composante émotionnelle de la douleur est une fonction d’apprentissage, poursuit le chercheur. Quand on est bébé et à mesure que l’on grandit, la sensation déplaisante associée à la douleur nous apprend à éviter les situations dangereuses parce que c’est déplaisant. Par exemple, la première fois que l’on marche sur un objet pointu qui nous fait mal, on apprend à ne plus marcher sur cet objet dangereux parce que ce sera déplaisant. Le cerveau nous motive à éviter ce qui est déplaisant et nous encourage à faire ce qui est plaisant. Cet apprentissage se fait grâce à l’aspect émotionnel de la douleur, car nous avons tendance à mieux retenir les événements qui sont chargés émotionnellement », fait remarquer le chercheur.

L’ensemble de cette expérience est « une preuve qu’en réduisant l’activité du groupe de cellules de l’amygdale basolatérale, on peut diminuer la sensation déplaisante de la douleur sans affecter le réflexe de retrait qui est un réflexe de protection essentiel », résume M. Scherrer, qui est l’auteur principal de l’étude qui a été publiée dans Science.

Éviter la dépendance

Étant donné que plusieurs médicaments employés pour traiter la douleur, comme par exemple les opioïdes, peuvent provoquer une dépendance, les chercheurs de Stanford ont également voulu savoir si, en modifiant l’activité du groupe de cellules responsables de la composante émotionnelle de la douleur, on intervenait concurremment sur le circuit de récompense qui joue un rôle important dans la dépendance aux drogues, comme les opioïdes notamment. Pour ce faire, les chercheurs ont mis à la disposition des souris une bouteille remplie d’une solution de sucrose que les souris aiment beaucoup. Ils ont alors observé que, même si les cellules de l’amygdale basolatérale s’activaient durant la douleur, elles demeuraient silencieuses quand les souris se faisaient plaisir en s’abreuvant régulièrement à la solution de sucrose. « Cela nous dit que, si jamais on conçoit un médicament pour agir sur ces cellules responsables de l’aspect déplaisant de la douleur, ça ne devrait pas affecter le système de récompense, et ça ne devrait donc pas provoquer des dépendances », affirme M. Scherrer.

« L’expérience a été réalisée sur des souris, mais on sait que les circuits et les mécanismes moléculaires de la douleur de même que le rôle de l’amygdale sont très semblables chez l’homme. Ils ont été bien conservés de la souris à l’homme », souligne le scientifique.

Récepteurs à cibler

Son équipe cherche actuellement des récepteurs qui ne seraient présents que sur le groupe de cellules de l’amygdale basolatérale — et pas sur des neurones du circuit de la récompense —, sur lesquels on pourrait agir afin d’inhiber l’activité de ces cellules. Quand ils les auront trouvés, ils vérifieront que ces récepteurs sont aussi présents dans des cerveaux humains post mortem.

Ensuite, avec d’autres collaborateurs et l’industrie pharmaceutique, ils passeront en revue des banques de ligands qui pourraient activer ou bloquer ces récepteurs. S’ils en trouvent, ils s’allieront à des chimistes pour améliorer ces ligands afin qu’ils soient notamment plus efficaces et exempts d’effets secondaires. Finalement, il faudra procéder à des tests d’efficacité chez des patients. « Entre la découverte d’un phénomène biologique qui peut être ciblé par un médicament et l’arrivée d’un médicament sur le marché, il peut se passer une dizaine d’années. Et cette démarche nécessite beaucoup d’argent, qu’il faudra trouver », prévient le chercheur.

Comment les analgésiques connus, comme les opioïdes, agissent-ils ?

Les opioïdes induisent leur effet bénéfique, l’analgésie, mais également de multiples effets secondaires, tels que la dépendance, la dépression respiratoire, la constipation et les nausées, en agissant sur des récepteurs aux opioïdes présents sur de nombreux neurones. « Le problème est que ces récepteurs sont présents non seulement sur les neurones des circuits de la douleur, mais aussi sur ceux du système de la récompense et des circuits qui contrôlent la respiration, les nausées et les vomissements », explique Grégory Scherrer.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens réduisent quant à eux la production de prostaglandines, des molécules qui sont libérées par le tissu enflammé et qui activent les nerfs transportant le message douloureux.

Chacun son seuil de douleur

La douleur est une expérience en grande partie subjective. Il a été démontré expérimentalement que chaque personne a un seuil de douleur différent en raison de la dimension affective et émotionnelle de la douleur. Par exemple, si vous allez chez le médecin pour une petite procédure sans gravité et que vous êtes heureuse dans votre vie et que votre partenaire vous accompagne, le niveau de douleur sera tout à fait tolérable au niveau émotionnel. Par contre, si vous vous sentez seul, si vous n’avez pas bien dormi, si vous n’avez pas mangé, si vous savez qu’il n’y a pas de traitement pour cette douleur et qu’elle va revenir, la même intensité d’activité neuronale se traduira par une douleur beaucoup plus déplaisante. « Vraisemblablement les cellules de l’amygdale reçoivent des informations sur l’état d’esprit de la personne de la part du cortex cingulaire antérieur et du cortex insulaire, deux régions qui sont importantes pour les émotions et les décisions. Et en fonction des informations reçues, les cellules de l’amygdale établiront à quel point la douleur sera déplaisante », explique M. Scherrer.

Un même stimulus douloureux sera également perçu comme étant plus ou moins déplaisant selon ce qu’on a déjà vécu. « Par exemple, si on subit une chirurgie qui nous inquiète et qui entraîne des douleurs qui disparaissent complètement après quelques semaines, la prochaine fois que nous subirons cette chirurgie, la douleur sera probablement un peu moins grande. Le phénomène opposé, qui s’appelle le catastrophisme douloureux, s’observe chez des patients aux prises avec des douleurs chroniques qui sont obsédés émotionnellement par leur douleur et qui ne peuvent revenir à une situation saine parce qu’ils pensent toujours que la douleur sera présente », précise le chercheur.