Le TDAH, un trouble en grande partie génétique

Les variantes génétiques qui ont été identifiées comme étant associées au TDAH sont très communes dans la population. Chaque personne dans la population possède certaines de ces variantes génétiques qui augmentent son risque de développer le TDAH.
Photo: Getty Images Les variantes génétiques qui ont été identifiées comme étant associées au TDAH sont très communes dans la population. Chaque personne dans la population possède certaines de ces variantes génétiques qui augmentent son risque de développer le TDAH.

On soupçonnait que des gènes prédisposent au trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), mais nos connaissances s’arrêtaient là. Or, une vaste étude internationale a permis de mettre en évidence une douzaine de régions du génome qui présentent des variations génétiques qui sont associées au TDAH.

Des chercheurs viennent de découvrir des variantes génétiques situées dans 12 régions spécifiques du génome qui augmenteraient le risque de TDAH. Ils ont également remarqué que plusieurs de ces variantes sont clairement liées à d’autres variantes génétiques prédisposant notamment au fait d’avoir des enfants à un très jeune âge, d’en avoir plusieurs, mais aussi au tabagisme, à la dépression et à l’insomnie, autant de traits qui sont fréquemment observés chez les personnes atteintes d’un TDAH. De plus, les variantes génétiques qui ont été identifiées comme étant associées au TDAH sont très communes dans la population. « Chaque personne dans la population possède certaines de ces variantes génétiques qui augmentent son risque de développer le TDAH », précise l’auteur principal de l’étude publiée dans Nature Genetics, Benjamin Neale, généticien au Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School de Boston.

« Le TDAH est un trouble polygénique et chaque variante génétique explique seulement un tout petit peu du trouble en question. Une variante par elle-même ne fait strictement rien, c’est l’accumulation ou la présence de plusieurs milliers de variations qui va donner le trouble en question », explique Ridha Joober, directeur du Programme de recherche sur les troubles psychotiques et les troubles neurodéveloppementaux à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas. « On est très loin du déterminisme génétique puissant de pathologies, comme la maladie d’Huntington qui est génétiquement déterminée par un seul gène, dont la variante est extrêmement rare dans la population, puisque 1 personne sur 50 000 en est porteuse. Par contre, chacun d’entre nous porte certainement plusieurs de ces variantes génétiques qui, individuellement, augmentent très légèrement, de fraction infinitésimale, le risque de TDAH. Les individus qui ont le TDAH ont probablement un très grand nombre de ces variantes, et très certainement, ces variantes sont très différentes d’un individu à un autre. Bien évidemment, il y a beaucoup de facteurs environnementaux qui vont également intervenir dans le développement et les manifestations du TDAH chez un enfant. On sait très bien que l’abus durant l’enfance, les difficultés développementales, les complications obstétricales, le tabagisme maternel au cours de la grossesse sont autant de facteurs qui peuvent augmenter le risque de développer un TDAH. Ces facteurs génétiques et environnementaux sont toujours en interaction, ce qui complique encore plus le portrait de ce trouble. »

Étude d’association pangénomique

Les chercheurs ont fait leur découverte en procédant à une grande étude d’association pangénomique (genome-wide association study, GWAS) qui a consisté à comparer le génome de 20 183 individus ayant reçu un diagnostic de TDAH à celui de 35 191 personnes servant de témoins dans le but de débusquer de petites variations génétiques qui seraient plus fréquentes chez les personnes atteintes du TDAH que chez les témoins. Le génome de tous ces individus avait été recueilli dans le cadre de 12 études différentes, 1 effectuée au Danemark et les 11 autres menées en Europe, en Amérique du Nord et en Chine.

Cette étude a permis de trouver que 12 régions déterminées du génome (locus) présentaient des variations génétiques particulièrement fréquentes chez les personnes ayant un TDAH.

Dans l’article décrivant leur découverte, les chercheurs précisent avoir repéré dans certaines de ces 12 régions des gènes qui interviennent dans les processus de développement du cerveau et du langage. Dans un premier locus situé sur le chromosome 7 se trouve le gène FOXP2 qui est responsable de la synthèse d’un facteur de transcription qui joue un rôle important dans la formation des synapses (la zone d’interaction entre deux neurones) et dans les mécanismes neuronaux intervenant dans le développement du langage et l’apprentissage. « Le TDAH s’accompagne souvent de troubles du développement touchant le langage et l’apprentissage. Et de piètres habiletés langagières sont couramment associées à une plus grande inattention ou hyperactivité à l’école primaire », précise-t-on dans Nature Genetics.

Sur le chromosome 10, les variantes associées au TDAH sont situées dans le gène SORCS3, qui induit la synthèse d’un récepteur transmembranaire présent dans le cerveau, lequel récepteur est crucial dans le développement neuronal et la plasticité du cerveau, en plus d’avoir été associé à la dépression.

La région située sur le chromosome 12 couvre quant à elle le gène DUSP6, qui produit une phosphatase jouant un rôle dans la régulation des niveaux de dopamine dans les synapses. La dopamine est un neurotransmetteur qui assure la communication entre certains neurones. Les médicaments couramment utilisés pour traiter le TDAH ciblent justement la dopamine en augmentant sa disponibilité au niveau des synapses.

Le locus situé dans le chromosome 15 est localisé quant à lui dans « le gène SEMA6D, qui est actif dans le cerveau durant le développement embryonnaire et qui joue un rôle dans la mise en place des connexions entre les neurones. Certaines variantes du gène SEMA6D ont été précédemment associées au rendement scolaire », soulignent les chercheurs.

Traits associés

Les chercheurs ont par ailleurs remarqué l’existence de corrélations entre les variantes génétiques du TDAH et des variantes associées à d’autres traits, comme le fait d’avoir des enfants à un jeune âge et d’avoir plusieurs enfants, deux traits qui s’observent plus souvent chez les personnes souffrant d’un TDAH. « Cela veut dire que les variantes impliquées dans le TDAH ne sont pas entièrement indépendantes de celles de l’autre trait et qu’une personne qui possède les variantes du TDAH a une probabilité plus grande que la moyenne de la population d’avoir celles qui sont associées au fait d’avoir son premier enfant très jeune et d’en avoir eu plusieurs », explique le Dr Joober.

« Il y a une prolifération d’études d’association pangénomique qui ont trouvé des marqueurs génétiques associés à la taille, à l’obésité, à l’impulsivité, à l’âge auquel une femme a ses premières règles, à l’âge auquel il ou elle a eu son premier enfant. On trouve des marqueurs génétiques associés à tout. On sait très bien que nos comportements sont influencés par nos gènes. Avant, on savait très bien d’un point de vue épidémiologique que les personnes qui ont un TDAH ont plus d’enfants que la moyenne, qu’ils ont tendance à avoir des enfants plus jeunes que la moyenne, et on comprenait un peu pourquoi, c’est parce qu’ils ont une impulsivité, une difficulté à contrôler leur comportement qui fera qu’ils auront plus tendance à avoir des enfants plus jeunes. Maintenant, on dispose d’un savoir moléculaire [génétique] qui nous indique que ces traits sont aussi corrélés au niveau génétique », fait remarquer M. Joober.

De la même façon, les chercheurs ont relevé une corrélation génétique positive entre le TDAH et le tabagisme ainsi que l’insomnie, ce qui n’a surpris personne car le tabagisme est beaucoup plus fréquent parmi les personnes atteintes d’un TDAH que dans le reste de la population, et les personnes ayant un TDAH éprouvent plus souvent que la moyenne des problèmes de sommeil.

Une corrélation génétique positive a aussi été observée entre le TDAH et le trouble dépressif majeur et les symptômes dépressifs. « Cela veut dire que les personnes ayant un TDAH courent un plus grand risque de souffrir de dépression, et cela est confirmé par les données épidémiologiques et cliniques. Nous observons un plus haut taux de dépression chez les personnes ayant reçu un diagnostic de TDAH », soutient Benjamin Neale.

« La prédisposition à la dépression n’est pas simplement génétique, mais également psychologique. Le TDAH, de par ses conséquences comportementales, prédispose aussi à la dépression, ajoute le Dr Joober. Quelqu’un qui a le TDAH va probablement échouer à l’école, il aura plus de problèmes à son travail, plus de problèmes relationnels dans son milieu familial, donc plus d’échecs, ce qui le prédisposera sur le plan psychologique à la dépression. »

La corrélation génétique qui a également été trouvée entre le TDAH et la schizophrénie « laisse penser que les personnes atteintes de TDAH courent un plus haut risque de schizophrénie, mais les données épidémiologiques sont moins claires à ce sujet, même si un dérèglement des fonctions exécutives, telles que l’aptitude à prendre des décisions, à s’organiser, à s’occuper de soi-même, est cliniquement apparent à la fois dans la schizophrénie et dans le TDAH », affirme M. Neale. « C’est un sujet de débat », renchérit le Dr Joober, avant de souligner « qu’on trouve nettement plus de TDAH parmi les jeunes qui ont des troubles psychotiques que dans la population générale ».

« Ces travaux nous montrent combien ces traits sont très complexes. On pensait que la génétique allait nous mettre sur la piste d’un gène prédisposant au TDAH, elle nous a mis sur la piste de milliers de gènes. Une douzaine de variantes sont apparues significatives [dans cette étude], mais on pense qu’elles ne sont pas les seules, il y en a probablement des milliers. Il faudra des échantillons beaucoup plus grands pour qu’on puisse les détecter. En statistique, la taille de l’échantillon est comme la puissance d’une lentille, plus elle est grande, plus elle nous permet de voir des choses », souligne Ridha Joober.

On pensait que la génétique allait nous mettre sur la piste d’un gène prédisposant au TDAH, elle nous a mis sur la piste de milliers de gènes

Selon ce psychiatre et professeur à la Faculté de médecine de l’Université McGill, « ces résultats sont extrêmement importants parce que la psychiatrie a toujours été critiquée sur le fait qu’elle ne reposait que sur des observations psychologiques ou comportementales et sur rien d’ancré dans la matière, dans le corps. Or, ces études en GWA nous révèlent de manière extrêmement claire une corrélation, complexe, mais évidente, entre des traits, entre des comportements, entre des troubles psychiatriques et une constellation de marqueurs génétiques. Par la méthode des jumeaux, on savait que 60 % de la variation du phénotype du TDAH est causée par des variantes génétiques, mais on ne connaissait pas les marques matérielles de la chose, les variantes elles-mêmes. Maintenant, nous en avons trouvé. Pour la psychiatrie en général, c’est une avancée énorme », dit-il.

Un test diagnostique ou un nouveau traitement en vue ?

Pourra-t-on se servir des variantes génétiques découvertes pour mettre au point un test diagnostique ? Non, répond le Dr Joober, « parce que l’effet de ces variantes est infinitésimal. À l’heure actuelle, le meilleur test diagnostique pour un TDAH est d’avoir un jumeau monozygote qui a un TDAH. Les jumeaux monozygotes [provenant du même oeuf fécondé] ont exactement les mêmes variantes, et pourtant la probabilité d’avoir un TDAH quand son jumeau identique en est atteint n’est que de 40 %. Et cette probabilité n’est que de 20 % dans le cas de deux frères ou soeurs dizygotes [provenant de deux oeufs fécondés différents]. »

« Ce n’est pas demain qu’on va pouvoir utiliser ces données-là dans la pratique clinique ou pour le traitement des patients, ajoute le chercheur. Ces variantes génétiques confirment qu’il s’agit d’une maladie du cerveau et non pas du foie et qu’elles sont impliquées dans des mécanismes synaptiques. Elles nous aident un peu à comprendre ce qui ne va dans le cerveau. »

« Nous avons encore beaucoup à apprendre, concède Benjamin Neale. Mais il y a certaines variantes génétiques qui se trouvent dans des régions du génome qui sont critiques pour le développement du cerveau et du langage. En particulier, on a trouvé une association entre le TDAH et le gène FOXP2 qui intervient dans le développement du langage. Cela pointe dans une certaine direction et contribue à une meilleure caractérisation et compréhension du TDAH. »

« Nous avons aussi trouvé une association génétique avec d’autres importantes maladies mentales, comme la schizophrénie et la dépression. L’étude génétique de ces autres troubles nous aidera peut-être à mieux comprendre les processus biologiques qui sont en jeu dans l’ensemble de ces maladies », dit-il.
3 commentaires
  • Jacques Morissette - Abonné 1 décembre 2018 03 h 05

    Je doute fortement que ce trouble soit génétique. C'est trop facile de mettre ce problème dans l'arbitraire de cette boite? Quand il s'agit de remettre en question la productivité souvent abusive du monde du capitalisme.

  • Marie Nobert - Abonnée 1 décembre 2018 09 h 06

    De l'«Origine» en passant par le «DSM 1» jusqu'au «DSM 5». (!)

    Serions-nous des «z'Êtres génétiquement modifiés, voire «modifiables» - environnement oblige»»?! !? (!) La «plasticité du cerveau»!? Suave. Et tout le toutim. Misère.

    JHS Baril

  • Marguerite Paradis - Abonnée 1 décembre 2018 09 h 52

    ENCORE ET ENCORE « LE BIOLOGIQUE »

    Est-ce que vous êtes « rassurée » madame Gravel?
    Pourrait-on AUSSI tenir compte des facteurs environnementaux et sociaux dans les recherches sur le sujet?
    Je sais, je sais que cela sera plus complexe et exigent... et malheureusement moins gratifiant, monétairement parlant, pour « le médical » et ses « pusherEs» de médicaments.