Piste prometteuse pour guérir la maladie d’Alzheimer

Une équipe de chercheurs de l’Université de Montréal a découvert ce qui pourrait être la cause de la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer.
Photo: Sammy Jo Hester Archives The Daily Herald via AP Une équipe de chercheurs de l’Université de Montréal a découvert ce qui pourrait être la cause de la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer.

Une équipe de chercheurs de l’Université de Montréal a déterminé ce qui pourrait être la cause de la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer.

Il s’agit d’un gène dont l’activité est interrompue uniquement dans les neurones des personnes atteintes de cette forme de la pathologie. À l’heure actuelle, les chercheurs ont de très bonnes raisons de croire que la restauration de l’expression de ce gène dans les neurones des patients pourrait arrêter le développement de la maladie, voire la renverser. Cette découverte, qui est l’aboutissement de dix années de recherche, ouvre une piste thérapeutique très prometteuse qui fait l’objet d’une publication dans la revue Cell Reports.

En 2009, Gilbert Bernier, chercheur à l’hôpital Maisonneuve-Rosemont (HMR) et professeur à l’Université de Montréal, a été le premier à montrer que le gène BMI1 était exprimé dans les neurones du cerveau, et que son inactivation induisait le vieillissement accéléré et pathologique du cerveau et des yeux chez la souris.

L’équipe de M. Bernier a alors voulu vérifier l’état du gène BMI1 chez les personnes décédées de la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer, qui représente 95 % des cas, et dont la cause est inconnue, contrairement à la forme familiale et précoce qui est due à une mutation génétique. Les chercheurs ont alors observé que l’expression du gène était interrompue dans les neurones de personnes décédées de la forme courante de la maladie, mais qu’elle était normale chez les personnes ayant succombé à la forme familiale et génétique de la maladie qui apparaît avant l’âge de 50 ans.

La cause de l’Alzheimer

« Ces observations suggèrent que l’extinction de l’expression du gène n’est pas la conséquence de la dégénérescence et la mort des neurones du cerveau, mais peut-être bien la cause, parce si c’était la conséquence, l’expression du gène aurait dû être diminuée aussi chez les patients qui sont morts de la forme précoce de la maladie », avance Gilbert Bernier.

Pour prouver qu’il s’agit bien de la cause de la forme courante de l’Alzheimer, l’équipe de M. Bernier a produit des neurones humains normaux en culture à partir de cellules souches pluripotentes humaines. Puis, par une manipulation génétique, les chercheurs ont inactivé le gène BMI1 dans ces neurones une fois qu’ils avaient atteint leur pleine maturité. Tous les marqueurs pathologiques de la maladie d’Alzheimer sont alors apparus très rapidement dans les neurones : la bêta-amyloïde, la protéine tau et l’activation de la mort neuronale. « Lorsqu’on laissait les cultures de neurones se développer plus longtemps, on voyait même des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de protéines tau se former », précise M. Bernier.

« Chez les personnes jeunes et en bonne santé, le gène BMI1 est exprimé normalement dans les neurones. Mais avec l’âge, il y a un mécanisme que l’on n’a pas encore élucidé qui fait que le gène arrête de fonctionner. Nous pensons que cela est suffisant pour déclencher la maladie dans son ensemble », affirme-t-il.

Depuis cette spectaculaire observation, son équipe cherche à savoir si, en rétablissant l’activité du gène BMI1, on pourrait stopper la maladie. À ce jour, ces scientifiques détiennent de bonnes preuves indiquant que « restaurer l’expression du gène BMI1 serait suffisant pour arrêter la progression de la maladie et peut-être même renverser son processus ».

Les chercheurs savent maintenant que le gène BMI1 « régule l’expression de plusieurs centaines de gènes et qu’il est très important pour la stabilité du génome. Si on l’enlève, on voit que des dommages apparaissent partout dans l’ADN », souligne le biologiste moléculaire.

Pourquoi le gène BMI1 arrête-t-il de fonctionner ? « Nous n’en avons aucune idée. C’est probablement multifactoriel. L’environnement extérieur, l’alimentation, le mode de vie, dont le tabagisme et la consommation d’alcool, le bagage génétique de la personne ainsi que le processus du vieillissement sont autant de facteurs, dits épigénétiques, qui peuvent influencer la fonction du génome », affirme-t-il.

Quand les chercheurs auront trouvé ce qui s’est détraqué dans la cascade d’événements survenant lors de la synthèse de la protéine qu’engendre ce gène, ils sauront mieux comment y remédier. « Si on découvre l’étape qui fait défaut, on pourra développer des médicaments qui iront agir à cette étape particulière », résume avec enthousiasme M. Bernier.

Croyant fermement au potentiel de sa découverte, l’équipe de l’HMR a créé une petite entreprise de biotechnologie dénommée StemAxon, dont le but ultime est de concevoir un médicament capable de guérir la forme courante de la maladie d’Alzheimer. « Mais même si on avait sous la main une molécule qui semblait fonctionner, avant qu’elle entre dans le bureau des médecins, cela prendra assurément une dizaine d’années, car il faudra notamment procéder à des tests de toxicité et vérifier qu’elle réussit à atteindre le cerveau, car elle doit traverser la barrière hémato-encéphalique », explique le chercheur.

Créer des neurones en laboratoire

Comme il n’existe pas de modèle de la forme courante de la maladie d’Alzheimer chez aucune autre espèce animale connue, y compris les grands singes, les chercheurs mènent leurs expériences sur des neurones humains issus de patients souffrant de la maladie. L’équipe de Gilbert Bernier utilise une méthode de reprogrammation cellulaire mise au point par Shinya Yamanaka, lauréat du prix Nobel de médecine en 2012, pour obtenir des neurones de patients. Les chercheurs prélèvent d’abord des cellules de peau chez des patients souffrant de la maladie. Puis, à l’aide de facteurs de transcription, ils reprogramment ces cellules de peau pour qu’elles deviennent des « cellules souches pluripotentes induites » équivalant à des cellules souches embryonnaires humaines. Ils forcent ensuite ces cellules souches pluripotentes à se différencier en neurones corticaux. « Ces neurones deviennent spontanément malades et développent toute la pathologie de l’Alzheimer dans le vase de Pétri », souligne M. Bernier avant de préciser que « l’expression du gène BMI1 dans les cellules de la peau des patients atteints de la maladie est normale, mais qu’elle disparaît quand on différencie ces cellules en neurones. Les facteurs épigénétiques qui altèrent l’expression du gène sont pourtant présents dans toutes les cellules du corps du patient. On a l’impression que les cellules ont enregistré ce message-là, mais qu’il ne devient effectif que dans les neurones du cortex cérébral. »