Une seconde horloge biologique rythme notre quotidien

En plus de l’horloge circadienne, le cerveau compte un autre générateur de rythmes, appelés ultradiens, qui déterminent nos cycles d’activité quotidienne.
Illustration: Tiffet En plus de l’horloge circadienne, le cerveau compte un autre générateur de rythmes, appelés ultradiens, qui déterminent nos cycles d’activité quotidienne.
On connaissait déjà l’horloge circadienne, située dans les profondeurs de notre cerveau, qui est responsable de nos rythmes d’une durée d’environ 24 heures, tels que notre cycle d’éveil-sommeil. L’équipe de Kai-Florian Storch, de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas, vient de prouver l’existence d’un autre générateur de rythmes d’environ quatre heures, appelés rythmes ultradiens, qui déterminent nos cycles d’activité quotidienne, tels que les trois repas que tout humain prend généralement à intervalles réguliers durant la journée.
 

Habituellement, les deux horloges circadienne et ultradienne tictaquent en harmonie, mais parfois, quand les niveaux de dopamine dans le cerveau sont anormalement élevés, comme chez les personnes atteintes de troubles bipolaires, ou à la suite d’une consommation de psychostimulants, l’oscillateur ultradien se désynchronise de l’horloge circadienne, ce qui chamboule notamment le cycle d’éveil-sommeil.

Des chercheurs avaient déjà observé que l’activité locomotrice des nouveau-nés prématurés suivait un rythme ultradien de quatre heures, mais comme cette manifestation comportementale disparaissait avec l’âge, peu de scientifiques s’y étaient intéressés et avaient cherché à savoir comment ces rythmes ultradiens étaient générés. « La plupart des adultes ne ressentent pas ces rythmes ultradiens et ne savent même pas qu’ils existent », fait remarquer le chronobiologiste Kai-Florian Storch, qui s’est appliqué à mettre en lumière l’origine de ces rythmes ultradiens dans le cerveau des souris.

Dans un premier temps, son équipe a éliminé l’influence de l’horloge circadienne chez des souris en détruisant le site de cette horloge dans le cerveau, qui correspond aux noyaux suprachiasmatiques, une petite zone de l’hypothalamus qui chevauche le point de croisement des nerfs visuels gauche et droit, ou en bloquant les gènes qui assurent son fonctionnement. À la suite de cette intervention, les souris ont perdu leur rythme cycle d’éveil-sommeil de 24 heures, mais est apparu un rythme d’activité ultradien, qui était jusque-là masqué, voire inhibé par l’horloge circadienne. « L’élimination de l’horloge circadienne chez ces animaux a permis de voir le rythme ultradien de quatre à cinq heures », souligne le chercheur.

Sachant que la réduction des niveaux de dopamine dans le cerveau s’accompagne d’une diminution de l’activité locomotrice, et inversement un accroissement de la présence de cet important messager chimique du cerveau induit une intensification de l’activité locomotrice, l’équipe du Douglas a voulu vérifier si en altérant la disponibilité de la dopamine dans le cerveau des souris dépourvues d’horloge circadienne, on pouvait affecter la production des rythmes ultradiens.

Pour ce faire, les chercheurs ont bloqué le gène codant pour le transporteur de dopamine, une protéine intégrée à la membrane des terminaisons des neurones dopaminergiques, qui facilite la réabsorption de l’excédent de dopamine qui a été libéré par le neurone dopaminergique dans la synapse, c’est-à-dire dans l’espace le séparant des neurones voisins. Cette réabsorption permet d’éviter une trop grande accumulation de dopamine dans l’espace extracellulaire.

Or, l’élimination du transporteur de dopamine qui induit un accroissement des niveaux de dopamine dans les synapses a provoqué un allongement de la période des rythmes ultradiens des souris. Ces dernières présentaient désormais des pics d’activité locomotrice non pas toutes les quatre heures, mais toutes les 12 à 14 heures.

Dans une autre expérience, les chercheurs ont administré à leurs souris dépourvues d’horloge circadienne de la méthamphétamine (meth), qui à l’instar de la plupart des autres psychostimulants, comme la cocaïne et le méthylphénidate, ou Ritalin, bloque le transporteur de dopamine, qui ne peut plus induire la réabsorption de la dopamine, ce qui favorise l’augmentation de la concentration de la dopamine dans l’espace synaptique.

Une fois encore, les chercheurs ont observé un allongement de la période des rythmes ultradiens d’activité motrice. Et plus la concentration de meth administrée aux souris était élevée, plus la durée des oscillations ultradiennes était longue, et donc plus les moments d’activité se prolongeaient. « Les animaux ont développé des rythmes non pas de 12 heures, mais de deux jours, voire cinq jours dans certains cas », indique M. Storch qui y a vu tout de suite une similarité avec les cocaïnomanes ou les personnes consommant de la métamphétamine, qui affirment ne pas avoir dormi pendant cinq jours.

Quand les chercheurs ont répété cette dernière expérience chez des souris dotées d’une horloge circadienne fonctionnelle, ils ont à nouveau observé un allongement des rythmes ultradiens à la suite de l’administration de meth. Cette observation montre bien que l’oscillateur ultradien fonctionne de façon autonome.

Dormir une nuit sur deux ?

Ces résultats qui viennent d’être publiés dans la revue libre d’accès eLIFE indiquent aussi que le générateur de rythmes ultradiens est facilement modifiable, contrairement à l’horloge circadienne qui est beaucoup plus rigide et qui déroge peu de ses 24 heures. Car « en changeant les niveaux de dopamine dans le cerveau, on peut allonger le rythme ultradien jusqu’à ce qu’il atteigne cinq jours. On peut aussi le raccourcir en administrant aux animaux des antipsychotiques, comme l’halopéridol, qui diminuent la concentration de dopamine dans l’espace extracellulaire. Les antipsychotiques sont prescrits aux schizophrènes et aux personnes atteintes de la maladie bipolaire, qui traversent épisodiquement des phases de manie, dans le but de les calmer. »

Étant donné que la dopamine présente dans le cerveau en grande partie produite par la substance noire et l’aire tegmentale ventrale, l’équipe de M. Storch croit que cette région du cerveau est probablement le site du générateur de rythmes ultradiens, ou du moins un important site de régulation de ces cycles.

Selon M. Storch, les variations des rythmes ultradiens observés chez la souris lorsqu’on altère les niveaux de dopamine dans le cerveau expliqueraient fort vraisemblablement le dérèglement du cycle d’éveil-sommeil chez les schizophrènes, ainsi que l’alternance des épisodes de manie et de dépression que connaissent les personnes atteintes de trouble bipolaire. « Certains patients vivent tous les deux jours des épisodes de manie au cours desquels ils sont actifs durant la nuit. Et entre ces épisodes de manie, ils sont en dépression. Le cycle de manie et de dépression de la maladie bipolaire, qui se caractérise par un dérèglement de la dopamine, est de toute évidence dû à l’oscillateur ultradien dopaminergique (DUO) qui monte et qui descend. On a vu que le DUO peut modifier sa période d’oscillation en fonction des niveaux de dopamine. Normalement, l’horloge circadienne parle au DUO et tend à l’ajuster à un cycle de 24 heures comme le sien. Mais chez les bipolaires, le DUO ne tient plus compte de l’horloge circadienne, il la domine. Sa période se désynchronise de celle de l’horloge circadienne et elle peut devenir carrément en opposition de phase, ce qui fait que le patient ne dormira pas de la nuit », explique M. Storch.

Des enregistrements de l’activité de schizophrènes ont révélé des cycles de 48 heures. Tous les deux jours, ils restent éveillés durant la nuit. « Leur cycle d’activité est similaire à celui des animaux traités à l’amphétamine, fait remarquer M. Storch. Ce cycle particulier de 48 heures qui se traduit par des anomalies du sommeil qui sont souvent associées à la psychopathologie n’est pas dû à un dérèglement de l’horloge circadienne, mais à un dérèglement de l’oscillateur ultradien dopaminergique », insiste-t-il.

La routine des repas

Florian Storch avance d’autres hypothèses plus audacieuses. Il impute la plus forte prévalence du trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité en Amérique du Nord qu’en France au fait qu’« il est très important pour les Français de prendre les repas en famille à des heures régulières ». « Les enfants français ne boivent pas de boissons sucrées durant le jour et ne mangent pas de collations entre les repas comme en Amérique du Nord. Or, en désorganisant la structure de la journée au niveau alimentaire notamment, l’oscillateur ultradien dopaminergique perd ses stimuli. La structure de l’organisation de la journée avec des repas à heures fixes et sans grignotage à d’autres moments est un comportement culturel qui s’est maintenu au cours de l’évolution, car elle découle de la biologie. Notre recherche souligne ce genre de phénomène », souligne le chronobiologiste.

« Notre société valorise les personnes qui n’ont pas besoin de beaucoup de sommeil et qui sont très productives, ajoute-t-il. Or, ces personnes présentent des niveaux élevés de dopamine parce qu’elles sont naturellement hypomaniaques ou parce qu’elles consomment des psychostimulants, comme la cocaïne, la méthamphétamine, le Ritalin, voire du café, car la caféine augmenterait légèrement les niveaux de dopamine. Mais trop de dopamine peut aboutir à des épisodes de manie trop intenses qui brisent une vie. »

Florian Storch insiste sur l’importance de structurer notre vie, et particulièrement d’aller au lit tôt, de ne pas trop retarder l’heure du coucher. « Se coucher à des heures tardives augmente le risque d’apparition d’une maladie mentale, prévient-il. Demeurer éveillé tard le soir peut induire chez certaines personnes génétiquement prédisposées la maladie bipolaire ou la schizophrénie. »

Des chercheurs ont montré chez un patient bipolaire, dont les activités étaient complètement désorganisées, qu’un régime strict qui l’obligeait à aller au lit à 18 h, à éteindre les lumières et à ne plus bouger, avait permis de normaliser son cycle de sommeil et même de stabiliser son humeur, ajoute M. Storch avant de souligner qu’« avec une intervention comportementale, on peut rétablir chez certains individus bipolaires ou schizophrènes un horaire plus normal : il faut imposer une routine très stricte comportant une heure de coucher précise, et probablement aussi un horaire précis pour les repas car la nourriture peut influencer l’oscillateur. Mais tout cela est encore expérimental. »

« Nos résultats montrent qu’il faudrait enregistrer plus fréquemment l’activité des patients bipolaires ou schizophrènes pour mieux connaître leur rythme d’activité et leur cycle veille-sommeil, car cela pourrait nous aider à voir la progression de la maladie et à vérifier si le patient répond bien à la médication », poursuit-il.

Peut-être même que ces mesures pourraient permettre de prédire si une personne est à risque de développer un trouble bipolaire parce qu’elle n’est plus sur un cycle de 24 heures. Sachant que la schizophrénie apparaît à l’adolescence en raison de la mise en place de nouvelles connexions dans le cerveau, on pourrait mesurer l’activité des enfants, suggère le scientifique de l’Université McGill.

« Notre société est trop permissive. Il faut être très strict avec les enfants et les adolescents pour qu’ils aillent au lit tôt. Il ne faut pas leur permettre de veiller comme ils l’aimeraient et particulièrement les adolescents, qui ont tendance à veiller tard et à se lever tard le matin », insiste-t-il.

Kai-Florian Storch

Rythmes ultradiens chez les nouveau-nés et les campagnols

Des rythmes ultradiens de quatre heures ont été clairement observés chez les nouveau-nés et chez certains animaux, comme les campagnols des champs.

Quand des chercheurs ont enregistré l’activité motrice de bébés prématurés gardés dans des unités de soins intensifs où les conditions de luminosité demeurent stables, ils ont observé que ces nourrissons se réveillaient toutes les quatre heures et devenaient alors plus actifs et manifestaient notamment leur désir d’être nourris. « Ce n’est qu’après un certain temps que l’horloge circadienne (ayant un rythme de 24 heures) prend le dessus, et que les deux générateurs de rythmes fusionnent. Vient un moment où le rythme ultradien est masqué par celui de l’horloge circadienne. Pourtant, même s’il n’est plus aussi évident, le rythme ultradien de 4 heures est toujours présent », explique Kai-Florian Storch, chronobiologiste à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas.

Souvent, les parents se plaignent que leur bébé ne dort pas des nuits complètes et ils cherchent des moyens de les faire dormir. Certains parents se sentent même coupables de cette situation et essaient d’être plus stricts avec leur enfant, fait remarquer le chercheur. « Or, cela n’a rien à voir avec leur façon d’encadrer l’enfant. Les bébés qui ne font pas de nuits complètes sont encore à une étape de leur développement où l’horloge circadienne n’a pas encore établi de connexions avec le système locomoteur et le centre d’éveil-sommeil. C’est la biologie qui est encore immature. Les parents doivent s’armer de patience et attendre que l’horloge circadienne ait pris le contrôle du centre de la locomotion avant d’espérer que leur enfant dorme des nuits complètes », précise-t-il.

En raison de sa courte durée de vie, le campagnol des champs doit atteindre sa maturité tôt et se reproduire rapidement. Son métabolisme est de ce fait très élevé, et pour cette raison, il ne se nourrit pas seulement durant la nuit comme la plupart des animaux nocturnes, mais aussi durant le jour. Toutes les trois ou quatre heures, ces petits rongeurs sortent en grands groupes de leur tanière pour chercher de la nourriture. Cette synchronie sociale perturbe les prédateurs, qui ont ainsi beaucoup plus de mal à les attraper. La rythmicité de cette synchronie est induite par un générateur de rythmes ultradiens, car elle persiste même en l’absence de nourriture. « Elle constitue un avantage évolutif pour cette espèce, car elle lui permet de mieux échapper aux prédateurs », souligne M. Storch.