La résistance aux antibiotiques est devenue une véritable menace pour la santé publique, a souligné l’Organisation mondiale de la santé (OMS) plus tôt cette année, dans l’espoir de stimuler la recherche de nouvelles stratégies pour vaincre ces envahisseurs qui ne cessent de déjouer nos moyens d’attaque. Les chercheurs accusent un sérieux retard en la matière car, il y a 30 ans, la communauté scientifique croyait avoir gagné la bataille contre les bactéries. Nous sommes donc encore loin de détenir les solutions, mais diverses pistes sont explorées.

« À moins que les nombreux acteurs concernés agissent d’urgence, de manière coordonnée, le monde s’achemine vers une ère prosantibiotique, où des infections courantes et des blessures mineures qui ont été soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer », déclarait en mai dernier le Dr Keiji Fukuda, sous-directeur général de l’OMS pour la sécurité sanitaire. En effet, la plupart des infections bactériennes sont devenues multirésistantes, elles résistent à plusieurs antibiotiques différents. Et il n’est plus rare d’arriver à des situations où les patients ne sont plus traitables du tout.

Plusieurs stratégies sont adoptées pour affronter le problème auquel le corps médical fait face.

 

La première stratégie qui est relativement simple, mais dont les bénéfices seront de moins longue durée, vise à « redynamiser la structure d’anciens antibiotiques, en concevant des analogues par chimie médicinale », affirme François Malouin, professeur au Département de biologie de l’Université de Sherbrooke. « On modifie légèrement les molécules existantes afin de les rendre plus efficaces. Ces antibiotiques ont les mêmes cibles moléculaires dans la bactérie, mais ils se lient à ces cibles un peu différemment. Mais comme ils dérivent d’anciennes molécules auxquelles des bactéries étaient devenues résistantes, celles-ci mettront moins de temps à les déjouer. »

Une seconde approche consiste à inhiber les facteurs de résistance, qui sont souvent des enzymes synthétisées par les bactéries et qui dégradent ou modifient l’antibiotique de façon à ce qu’il ne fonctionne plus. La stratégie permettant de contrer cet effet combine donc un antibiotique traditionnel et un inhibiteur de l’enzyme qui cause la résistance.

Une troisième stratégie qui est plus difficile à réaliser, mais dont les bénéfices seront d’autant plus grands, a pour but de trouver de nouvelles cibles moléculaires chez les bactéries qui n’ont pas encore été exploitées par les antibiotiques actuels et qui handicaperont les bactéries de façon complètement différente. Mais « depuis 1968, seulement trois nouvelles cibles ont été identifiées, souligne François Malouin. À partir des années 1980, les recherches dans ce domaine ont grandement ralenti car on croyait détenir tout l’arsenal nécessaire pour contrer les infections bactériennes. Et c’est durant cette période que la résistance s’est amplifiée. Il n’y a pas eu assez de recherche pour combler les besoins actuels ».

« Tout ce qu’on a fait, au cours des 30 dernières années, c’est modifier des classes qu’on connaissait déjà, mais au fur et à mesure que l’on met ces nouvelles molécules sur le marché, les bactéries s’adaptent. Il faudrait découvrir une classe de molécules complètement différentes », ajoute Vincent Burrus, du Département de biologie de l’Université de Sherbrooke.

« Plusieurs stratégies ont été déployées pour tenter de stimuler l’industrie pharmaceutique à mettre au point de nouveaux antibiotiques : notamment des mesures légales qui permettraient de prolonger la durée des brevets ou qui faciliteraient le processus d’homologation des nouveaux antibiotiques par les agences réglementaires. Car ce champ de recherche est peu attirant pour les compagnies étant donné que l’on recommande d’avoir recours le moins possible aux antibiotiques », explique Christian Baron, directeur du Département de biochimie et de médecine moléculaire de l’Université de Montréal.

Transfert de gènes

 

Vincent Burrus cherche à comprendre comment les résistances apparaissent chez les bactéries et comment elles se disséminent. « Les bactéries s’échangent de l’information génétique, et c’est ainsi qu’elles se transmettent la résistance d’une bactérie à l’autre. C’est un phénomène extrêmement effrayant parce qu’une population bactérienne qui est sensible aux antibiotiques peut très rapidement, en l’espace de quelques heures, devenir complètement résistante. Les bactéries utilisent un mécanisme, qu’on appelle la conjugaison, qui permet de transférer une partie de leur patrimoine génétique à des cellules qui sont à proximité. »

M. Burrus s’intéresse à la bactérie Vibrio cholerae, l’agent pathogène du choléra. Son équipe a pu mettre en évidence que l’administration d’un antibiotique sur cette bactérie met en branle un système de défense qui induit le transfert de gènes. « On s’est ainsi aperçu que les antibiotiques stimulent, voire induisent la dissémination de gènes de résistance. En comprenant mieux ces mécanismes de dissémination et d’apparition de la résistance, on pourra mieux les cibler ensuite par des molécules », résume le chercheur.

Depuis quelques années, en collaboration avec les équipes de Daniel Lafontaine, Éric Marceau, Louis-Charles Fortier, le groupe de François Malouin a découvert une nouvelle cible moléculaire en cherchant à identifier les gènes particuliers qu’une bactérie, comme le SARM, exprime pendant l’infection. L’un de ces gènes est fortement exprimé pendant l’infection, et son expression est contrôlée par un métabolite produit par la bactérie. Si le métabolite devient trop abondant, la bactérie comprend que le gène n’est plus nécessaire, et elle en interrompt l’expression.

Ce gène synthétise la GMP, la guanosine monophosphate qui est essentielle pour la synthèse des acides nucléiques, éléments constitutifs de l’ADN. Or, « en donnant à la bactérie un analogue du métabolite, on vient empêcher la transcription du gène essentiel parce qu’il croit que le métabolite est présent. On vient tromper la bactérie qui arrête la synthèse de ce gène et qui meurt parce que, sans acide nucléique, elle ne peut plus assurer sa réplication », explique le chercheur. En partenariat avec la compagnie Eli Lilly Canada et sa division santé animale Elanco, l’équipe de Sherbrooke développera au cours des trois prochaines années cette nouvelle classe d’antibiotiques pour le traitement de la mammite bovine qui est causée par un Staphylocoque aureus, une bactérie de la famille du SARM. Éventuellement, cet antibiotique pourrait être utilisé contre le SARM chez l’humain.

D’autres chercheurs travaillent sur des stratégies alternatives à celles visant à tuer les bactéries avec des antibiotiques. Christian Baron cherche à développer l’une d’elles qui vise à concevoir des molécules qui inhiberont la virulence des bactéries, en d’autres termes qui désarmeront les bactéries sans les tuer. « Une bactérie qui a perdu ses armes n’est plus dangereuse. Les bactéries très pathogènes sont souvent dotées de facteurs de virulence, qui peuvent prendre la forme de pointes semblables à des seringues à leur surface. Ces seringues servent à injecter des substances toxiques dans les cellules humaines. La plupart des bactéries qui pénètrent dans notre corps sont éliminées par notre système immunitaire, mais les bactéries équipées de ces facteurs de virulence — telles que Helicobacter pylori qui peut causer la gastrite et même le cancer de l’estomac — peuvent se défendre et réussir à survivre dans notre corps, causant alors des dommages », explique le chercheur. Pour débarrasser ces bactéries de leur armure, les chercheurs ont trouvé de petites molécules organiques qui inhibent la synthèse de ces pointes. Dépouillées de ces pointes, les bactéries ne causent pas trop de problèmes et le système immunitaire peut les éliminer.

Une autre stratégie consiste à utiliser des bactériophages, aussi appelés virus bactériens, qui sont des virus qui infectent spécifiquement les bactéries, les mangent, voire les détruisent. Cette thérapie est employée depuis longtemps dans certains pays d’Europe de l’Est, comme en Russie, où on les utilisait déjà avant même l’arrivée des antibiotiques. « Ces virus sont toutefois spécifiques à un hôte en particulier. Un bactériophage particulier n’infectera qu’une seule espèce bactérienne, voire une certaine sous-population de cette espèce », précise Steve Charette, professeur agrégé au Département de biochimie et de microbiologie et bioinformatique de l’Université Laval.

Une troisième stratégie alternative est le recours aux probiotiques qui renforcent notre protection initiale. « Si notre intestin est bien pourvu en probiotiques, ils forment un premier rempart qui empêchera un nouveau pathogène de venir s’installer au niveau des intestins, explique M. Charette. On se rend compte de plus en plus que certains probiotiques sont capables de tuer les pathogènes, ou du moins de leur nuire suffisamment pour que le système immunitaire puisse s’en débarrasser. »

« Toutefois, un probiotique qui est efficace pour une infection bactérienne ne fonctionnera peut-être pas pour d’autres infections. » Plusieurs probiotiques employés actuellement chez l’humain sont issus des fermentations de yogourt. Mais il a été démontré récemment que l’on pouvait récupérer les bactéries intestinales d’un individu sain, les transformer en capsules et les transférer à une personne atteinte d’une infection à C difficile. Ces bactéries recoloniseront la flore intestinale de la personne infectée.