Une souris mutante aidera à mieux comprendre la maladie de Parkinson

Une équipe de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) a découvert une souris mutante qui présente tous les symptômes de la maladie de Parkinson ainsi que les lésions cérébrales qui y sont associées. En plus d'accroître notre compréhension de la maladie, ce petit mammifère présent dans la nature devrait faciliter la découverte des gènes qui interviennent vraisemblablement dans l'apparition de cette pathologie et permettre d'éprouver les nouveaux médicaments qui seront mis au point en laboratoire.

L'intérêt de cette souris est qu'elle porte une mutation sur un gène appelé Pitx3 qui assure normalement la survie des neurones victimes de dégénérescence dans la maladie de Parkinson, souligne le Dr Jacques Drouin, directeur de l'équipe de génétique moléculaire à l'origine de cette découverte. Ce gène, dont la fonction consiste à contrôler l'expression d'un ensemble d'autres gènes, n'est actif que dans les cellules de l'oeil et dans certains neurones produisant et utilisant la dopamine comme messager chimique pour communiquer avec les autres régions du cerveau.

«Ces souris mutantes sont aveugles et, dans leur cerveau, les neurones à dopamine normalement présents dans la portion ventrale de la substance noire, structure médiane de l'encéphale intervenant dans le contrôle des mouvements, ont disparu, précise le Dr Drouin. Or ce sont ces mêmes neurones qui dégénèrent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.»

C'est après avoir découvert la fonction du gène Pitx3 que les chercheurs se sont penchés sur cette lignée de souris aveugles conservée dans une collection de petits animaux nés avec des tares génétiques qui les rendent intéressants pour la recherche.

En plus des lésions touchant la région spécifique du cerveau qui est normalement atteinte dans la pathologie humaine, la souris porteuse de la mutation Pitx3 présente plusieurs autres analogies avec les patients parkinsoniens. Tandis que les symptômes de la maladie apparaissent au moment où les neurones des patients ont perdu 85 % de leur contenu en dopamine, le cerveau des souris mutantes est lui aussi privé de 90 % de la dopamine normalement présente chez les souris normales.

Par ailleurs, l'activité motrice des souris est à ce point perturbée que même en période d'éveil, les animaux n'effectuent plus aucun mouvement spontané, comme cela se produit dans la forme la plus sévère de la maladie chez l'humain. «Les premières manifestations de la maladie sont des tremblements, explique Jacques Drouin. Mais quand la maladie progresse, les patients bougent de moins en moins.» Comme chez l'homme où la dégénérescence des neurones DA ne survient qu'à un âge avancé, chez la souris mutante, les cellules DA se forment normalement lors du développement embryonnaire et leur disparition ne débute qu'au cours de la vie foetale ou après la naissance de l'animal.

«Compte tenu de toutes ces similitudes, cette souris constitue donc un très bon modèle pour étudier les mécanismes de dégénérescence qui caractérisent la maladie de Parkinson», souligne le biologiste moléculaire.

«Nous avons découvert que le gène Pitx3 contrôlait normalement l'expression des gènes qui rendent les neurones ventraux de la substance noire particulièrement sensibles à la dégénérescence, laquelle pourrait être induite par des métabolites endogènes, des produits chimiques de l'environnement (de l'industrie du plastique notamment) et des dérivés de drogues illicites comme le crack, poursuit le chercheur. Or tous ces gènes que cible le Pitx3 sont autant de candidats susceptibles de causer la maladie et que l'on pourra rechercher chez cette souris.»

Les scientifiques soupçonnaient l'existence d'une prédisposition génétique chez les personnes frappées par la maladie de Parkinson. Or, il se pourrait bien être que cette prédisposition soit une version anormale du gène Pitx3 qui freinerait son expression et son activité, indique le Dr Drouin. «Si un individu exprime des niveaux moins élevés du gène Pitx3, les gènes qui sont sous la gouverne de celui-ci peuvent alors accroître sans retenue la sensibilité des neurones DA à la dégénérescence», explique-t-il.

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