La thérapie génique connaît un second souffle

Le Québec est à l’avant-garde des recherches en thérapie génique, mais, faute d’équipements, certains patients atteints de maladies génétiques doivent se tourner vers les États-Unis pour être traités. À quand des traitements «made in» Québec ?

La semaine dernière, le petit Zak, âgé de 14 mois, a subi au Centre médical de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) la phase finale de sa thérapie génique qui devrait le guérir définitivement de son déficit immunitaire combiné sévère, une maladie génétique qui menace sa vie depuis sa naissance. Confiants et remplis d’espoir, ses parents rêvent déjà de la vie normale que leur enfant pourrait enfin mener. Si le traitement réussit, Zak pourra désormais fréquenter la garderie, s’amuser avec d’autres gamins de son âge, et ses parents pourront enfin dormir plus sereinement.

Pour en arriver là, ils ont dû se rendre en Californie, où se donne un traitement expérimental en thérapie génique. Une thérapie qui n’est toujours pas disponible au Québec, malgré la présence de chercheurs à la fine pointe et d’infrastructures qui permettraient de l’offrir.

Corriger les gènes

On a diagnostiqué la maladie de Zak alors qu’il n’était âgé que de deux mois. « Zak ne prenait pas de poids et lors d’une grosse fièvre, les médecins se sont rendu compte qu’il souffrait d’une infection urinaire et d’une pneumonie. Quand on lui a administré des antibiotiques, ceux-ci n’ont eu aucun effet. Une prise de sang a alors révélé que Zak ne possédait aucun lymphocyte T, ces cellules de l’immunité qui reconnaissent les pathogènes — virus et bactéries — et participent à leur élimination », raconte au bout du fil Geneviève Beaudry, la maman de Zak, depuis Los Angeles.

Les médecins du CHU Sainte-Justine ont alors réalisé que Zak était atteint d’un déficit immunitaire combiné sévère (DICS) en raison d’une mutation dans le gène codant pour l’adénosine désaminase (ADA), une enzyme essentielle aux lymphocytes T et dont l’absence provoque leur mort. Geneviève Beaudry et son mari ignoraient qu’ils étaient tous les deux porteurs de cette mutation, et Zak a hérité de deux copies du gène portant cette mutation, l’une de sa mère et l’autre de son père.

Zak a alors été placé en isolement et on a commencé à lui injecter chaque semaine un médicament renfermant l’enzyme ADA, pour lui permettre d’acquérir une certaine protection immunitaire. « À cinq mois, il a pu rentrer à la maison, car les médicaments l’aidaient à combattre les microbes présents dans l’environnement. Il ne devait toutefois pas entrer en contact avec d’autres enfants ni avec des gens malades. Chaque semaine, on devait l’amener à l’hôpital pour vérifier qu’il ne couvait pas d’infections », poursuit Mme Beaudry.

On a expliqué alors aux parents de Zak que le traitement classique de cette maladie génétique était la greffe de moelle osseuse. « Mais il nous fallait trouver du sang de cordon ou un donneur de moelle osseuse compatibles, ce qui s’avérait extrêmement difficile, très long, voire impossible », se rappelle Mme Beaudry. Sans donneur parfaitement compatible, le succès de la greffe est très variable en raison des risques de rejet et de mortalité, précise le Dr Élie Haddad, chef du service d’immunologie et rhumatologie pédiatrique du CHU Sainte-Justine.

On a donc proposé aux parents de Zak un traitement expérimental : la thérapie génique. « On réfléchit deux fois à une thérapie expérimentale pour son enfant. La décision a été difficile, déclare la maman de Zak. Mais on nous a expliqué que depuis 16 ans ce traitement donnait de très bons résultats pour les DICS de type ADA et qu’il évite toutes les réactions de rejet étant donné qu’on injecte au patient ses propres cellules.»

«Le pire qui puisse arriver est que la thérapie génique ne fonctionne pas. Dans ce cas, il restera toujours la greffe de moelle osseuse. L’autre bémol est qu’on ne sait pas si cette thérapie fonctionnera toujours quand notre enfant aura 25 ou 50 ans. La modification génétique sera-t-elle toujours présente, sera-t-elle déréglée ? On ne le sait pas, car les premiers essais cliniques ont été effectués il y a 16 ans. »

Portés par l’espoir, les parents se réjouissent de voir Zak en pleine forme malgré la chimiothérapie reçue avant de procéder au transfert de ses cellules souches contenant un gène ADA normal. À son retour à Montréal, Zak devra passer quatre semaines en isolement au CHU Sainte-Justine, soit le temps que ses cellules souches génétiquement modifiées fabriquent suffisamment de lymphocytes T pour lui assurer une bonne immunité.

Un traitement en plein essor

La thérapie génique a actuellement le vent dans les voiles. La mise au point de thérapies visant à guérir diverses maladies génétiques incurables, voire le cancer, foisonne, y compris au Québec. Ce dynamisme succède à une période plutôt sombre de ce secteur de recherche.

« Il y a 20 ans, il y a eu un énorme enthousiasme pour la thérapie génique. Nous avons créé des comités à l’hôpital. Il y avait une association québécoise de thérapie génique. On était très actif. Il y avait énormément d’espoir », se souvient le Dr Grant Mitchell, spécialiste des maladies génétiques et métaboliques au CHU Sainte-Justine.

Un arrêt forcé

Puis, en 1999-2000, lors des premiers essais cliniques de thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère menés en France, plusieurs enfants ont développé une leucémie consécutive au traitement et l’un d’entre eux en est mort. « Tous les essais ont été stoppés pour essayer de comprendre ce qui se passait et pour chercher comment on pouvait éviter ce type d’effets secondaires. Durant cette période, on a développé de nouveaux vecteurs viraux [pour acheminer le gène normal dans les cellules du patient] qui sont moins susceptibles d’induire des cancers », affirme le Dr Fabien Touzot, clinicien-chercheur au CHU Sainte-Justine et ancien responsable du Laboratoire de thérapie cellulaire et thérapie génique de l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris.

À la même époque, aux États-Unis, un jeune de 18 ans avait succombé aux effets secondaires d’une thérapie génique qui consistait à introduire dans les cellules de son foie une copie fonctionnelle d’un gène défectueux qui empêchait son organisme d’éliminer l’ammoniac produit lors du métabolisme des protéines.

En raison de ce décès, la Food and Drug Administration (FDA) a interdit au Dr James M. Wilson, de l’University of Pennsylvania, auteur de cette thérapie et responsable de l’étude clinique à laquelle participait le jeune homme, d’entreprendre tout nouvel essai pendant six ans. «L’adénovirus qu’il utilisait alors comme véhicule pour acheminer la copie normale du gène avait induit une réponse immunitaire contre les cellules qui avaient été infectées par ce virus, ce qui a conduit au décès du patient. Ce décès a entraîné l’arrêt total des essais cliniques de thérapie génique partout dans le monde pendant plusieurs années, durant lesquelles ils ont cherché de nouveaux vecteurs qui soient plus sûrs », se rappelle Jacques-P. Tremblay, chercheur au Centre de recherche du CHU de Québec.

Armés de nouveaux vecteurs viraux plus fiables, les chercheurs ont finalement repris les études cliniques destinées à éprouver des thérapies géniques visant diverses maladies génétiques. Les résultats étant encourageants, les projets visant à s’attaquer à d’autres maladies et même au cancer foisonnent, notamment ici, au Québec.

2 commentaires

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  • Serge Lamarche - Abonné 15 avril 2017 18 h 13

    Très prometteur

    Ces traitements très prometteurs se développent enfin. Intéressant de voir que le problème technique initial était le vecteur viral.

  • Carl Brabant - Abonné 16 avril 2017 00 h 19

    Encore beaucoup de travail à faire

    Hélas, il ne faut pas s'emballer trop vite. Quelques points à considérer:

    - Le virus modifié doit être extrêmement précis et ne modifier que les gènes défectueux. Sinon, le traitement ne sera pas sécuritaire.

    - Le traitement doit conserver son efficacité dans le temps. La correction génétique doit être reproduite lors de la division des cellules. Sinon, l'efficacité n'est que temporaire.

    _ Le traitement ne fonctionne pas si le receveur a déjà été exposé à des virus apparentés. Si c'est le cas, le système immunitaire va détruire le virus modifié qui devrait le soigner.

    - À cause du système immunitaire, pour le moment, il n'y a pas possibilité de répéter le traitement

    À cause de tout ce qui précède, les thérapies génétiques sont présentement des interventions de dernier recours utilisables pour de très jeunes enfants qui n'auraient pas été exposés à des virus semblables aux virus porteurs des corrections génétiques.

    Compte tenu de la nécessité de corriger chacune des cellules ciblées, il faut administrer ces correcteurs à de très jeunes bébés pour ne pas administrer une trop grande quantité de virus.

    Ces problèmes ne sont pas nécessairement insurmontables mais il y a encore beaucoup de travail à faire.

    Carl Brabant