Médicaments: la recherche se tourne vers les protéines
Une nouvelle génération de médicaments constitués non pas de petites molécules chimiques mais de grosses protéines commence à éclore avec à la clé de grandes promesses thérapeutiques. Seulement, ces nouveaux composés de grosse taille sont très coûteux à produire et nous laissent imaginer le poids financier qu'ils imposeront à nos systèmes publics de santé.
«Jusqu'à récemment, l'industrie pharmaceutique avait surtout concentré ses efforts sur la recherche de petites molécules produites par des techniques courantes de synthèse chimique. Puis, dans les années 1980, on a commencé à s'intéresser aux plus grosses molécules que sont les protéines, sachant que l'organisme humain synthétise nombre de protéines qui assurent son bon fonctionnement et qui dans maintes maladies sont anormales», a rappelé le Dr John DiMaio du Bureau de transfert de technologies de l'université McGill dans le cadre du Carrefour de la biotechnologie qui avait lieu les 13 et 14 juin derniers à Montréal.
De plus, il devient de plus en plus difficile de découvrir de nouvelles petites molécules qui sont normalement actives par voie orale et peu coûteuses à synthétiser en laboratoire. Même les nouvelles méthodes de criblage qui permettent de tester rapidement des dizaines de milliers de composés chimiques et sur lesquelles on fondait beaucoup d'espoir pour découvrir de nouveaux médicaments suscitent la déception ces derniers temps, a fait remarquer le Dr Michael Stern du Bureau de transfert de technologies de l'université McGill. Selon la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, on ne découvre plus qu'une trentaine de nouvelles molécules traditionnelles par année, parmi lesquelles figurent de simples reformulations de composés déjà sur le marché.
«Pour cibler une famille de cellules particulières, les protéines sont beaucoup plus efficaces que les médicaments traditionnels qui sont d'habitude de petites molécules», a ajouté le Dr John Walker, vice-président chez AstraZeneca Recherche et Développement Montréal.
«Par exemple, les cellules cancéreuses se distinguent des cellules normales par certaines protéines qu'elles expriment à leur surface. Or nous pouvons créer des anticorps [qui sont des protéines] qui retrouveront ces protéines particulières et s'y fixeront spécifiquement [et agiront localement] contrairement aux médicaments plus classiques qui sont des cytotoxiques généraux.»
Pour toutes ces raisons, plusieurs compagnies pharmaceutiques se tournent désormais vers les protéines qui, prévoit-on, généreront un marché mondial d'environ 100 milliards $US d'ici à 2010.
La pharmacopée moderne comprend déjà quelques protéines qui sont devenues des traitements de choix pour plusieurs maladies courantes: l'insuline d'abord, qui est utilisée dans le traitement du diabète et l'interféron bêta dans celui de la sclérose en plaques. Le tPA (tissue-type plasminogen activator) recombinant et la streptokinase sont prescrits pour dissoudre les caillots qui se forment dans les artères coronaires ou cérébrales et les obstruent, provoquant du coup une interruption de la circulation sanguine. Dans le cancer du sein, l'herceptin est un anticorps monoclonal — spécifique à un seul antigène — qui se colle à la cellule cancéreuse et bloque sa reproduction ainsi que l'angiogénèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux à proximité de la tumeur. Le remicade (ou infliximab) est un anticorps qui neutralise quant à lui certains bataillons du système immunitaire et apporte du coup un certain soulagement de l'arthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn
Toutefois, diverses difficultés ont limité l'essor des protéines dans l'arsenal thérapeutique. D'abord, leur production coûte très cher, près de 100 fois plus cher que les petites molécules qui constituent la grande majorité des médicaments sur le marché. Les protéines sont produites par cultures de tissu, un procédé beaucoup plus délicat et coûteux que de simples synthèses chimiques. «On utilise des lignées de cellules auxquelles on greffe les gènes humains qui codent pour la protéine désirée. Ou bien, on fait appel à des souris qui ont été modifiées génétiquement pour qu'elles produisent des anticorps humains plutôt que des anticorps de souris», précise le Dr Walker d'AstraZeneca
Par ailleurs, le système immunitaire de l'organisme humain reconnaît souvent ces protéines introduites de l'extérieur comme des corps étrangers qu'il s'emploie à détruire, souligne le Dr Michael. «Par exemple, les personnes atteintes de sclérose en plaques auxquelles on prescrit l'interféron bêta finissent par produire des anticorps contre cette grosse protéine quelques semaines à quelques mois plus tard», dit-il.
De plus, comme tout autre type de médicament, les protéines n'exercent pas toujours leur fonction au seul endroit désiré mais dans tout l'organisme, c'est pourquoi elles peuvent entraîner une multitude d'effets secondaires indésirables. Et en raison de leur grande taille, elles ne peuvent pénétrer dans les cellules, ni franchir la barrière hématoencéphalique qui leur permettrait de rejoindre le cerveau et y exercer un effet bénéfique dans certaines maladies neurologiques.
L'autre obstacle à l'utilisation des protéines-médicaments est qu'elles doivent nécessairement être administrées par injection, précise le Dr Stern. On ne peut les absorber par voie orale, car elles seraient détruites par les enzymes présentes dans le système gastrointestinal — digestif — par lequel elles transiteraient.
De nouvelles protéines-médicaments à l'horizon
À l'université McGill, Luis Congote a conçu une protéine qui permettrait de guérir les plaies récalcitrantes — souvent secondaires à une maladie comme le diabète — et pour lesquelles il n'existe presque aucun médicament efficace. Cette protéine qui est actuellement éprouvée sur des rats diabétiques s'applique sur la peau blessée où elle inhibera les protéases, des enzymes qui s'accumulent sur le lieu de nécrose pour détruire le tissu mort. De plus, elle inclut un facteur de croissance qui recrutera les cellules nécessaires à la reconstruction du tissu détruit, explique le Dr DiMaio.
En étudiant le parasite responsable de la malaria, le parasitologue Martin Olivier et le chimiste Scott Bohle de l'université McGill ont quant à eux découvert qu'une protéine issue du métabolisme de l'hème, un constituant de l'hémoglobine du sang dont se nourrit le parasite, pourrait s'avérer très utile dans la composition de futurs vaccins. À titre d'immunostimulant — ou adjuvant —, la protéine stimulerait les cellules T du système immunitaire qui détruisent normalement les corps étrangers qu'elles rencontrent dans l'organisme.
À l'Institut de recherche en biotechnologie du CNRC, l'équipe de Feng Ni travaille à la mise au point d'une nouvelle génération d'anticoagulants à effet contrôlé et localisé. «Les anticoagulants [ou antithrombotiques] courants, comme le coumadin et l'héparine peuvent causer des saignements indésirables, c'est pourquoi les patients recevant cette médication doivent être suivis de près par leur médecin qui devra dans certains cas réduire la dose», explique Feng Ni, chef du groupe de recherche sur les protéines.
Feng Ni sait de quoi il parle. Il y a 15 ans, il avait déposé un brevet pour protéger une molécule antithrombotique presque identique à celle sur le marché qu'il avait découverte dans son laboratoire. Mais c'est l'équipe états-unienne qui a gagné la compétition et a réussi à faire commercialiser son brevet avant lui.
Feng Ni s'applique maintenant à adjoindre à ces antithrombotiques un antidote qui renverserait l'effet anticoagulant en cas de saignements. Il tente également de rendre possible l'acheminement du médicament à un site spécifique, comme par exemple les artères coronaires où les caillots de sang qui obstruent la circulation sanguine peuvent entraîner un infarctus. Car «un des principaux problèmes avec les anticoagulants actuels est leur effet systémique [Ils agissent partout dans l'organisme]. Mais si vous vous coupez, vous n'auriez besoin d'un anticoagulant qu'à l'endroit de la blessure», explique le chercheur qui fait appel aux mêmes concepts utilisés dans l'amélioration des anticoagulants pour élaborer des médicaments qui préviendraient la dissémination de cellules cancéreuses vers d'autres organes. «Les cellules cancéreuses peuvent se coller aux microthrombi [microcaillots] qui circulent dans les veines et qui s'arrêtent pour colmater les petits trous présents sur leur passage. Ce qui leur permet d'aller coloniser d'autres parties du corps», souligne le scientifique qui par ailleurs étudie de près les cellules cancéreuses afin d'identifier leur signature très personnelle. «Celle-ci permettrait de les reconnaître avant même que la personne ne manifeste les symptômes de la maladie. Nous disposerions ainsi d'un biomarqueur servant à faire un diagnostic précoce», indique Feng Ni.
Au cours de cette 12e édition du Carrefour de la biotechnologie, le Dr Bernard Prigent, vice-président et directeur médical de Pfizer Canada a insisté sur l’importance de rendre cette nouvelle génération de médicaments accessibles à la population. Les coûts considérables qu’elles représentent exigeront une concertation et un partenariat entre les gouvernements, les gestionnaires de soins de santé et les compagnies pharmaceutiques, a-t-il souligné.
«Jusqu'à récemment, l'industrie pharmaceutique avait surtout concentré ses efforts sur la recherche de petites molécules produites par des techniques courantes de synthèse chimique. Puis, dans les années 1980, on a commencé à s'intéresser aux plus grosses molécules que sont les protéines, sachant que l'organisme humain synthétise nombre de protéines qui assurent son bon fonctionnement et qui dans maintes maladies sont anormales», a rappelé le Dr John DiMaio du Bureau de transfert de technologies de l'université McGill dans le cadre du Carrefour de la biotechnologie qui avait lieu les 13 et 14 juin derniers à Montréal.
De plus, il devient de plus en plus difficile de découvrir de nouvelles petites molécules qui sont normalement actives par voie orale et peu coûteuses à synthétiser en laboratoire. Même les nouvelles méthodes de criblage qui permettent de tester rapidement des dizaines de milliers de composés chimiques et sur lesquelles on fondait beaucoup d'espoir pour découvrir de nouveaux médicaments suscitent la déception ces derniers temps, a fait remarquer le Dr Michael Stern du Bureau de transfert de technologies de l'université McGill. Selon la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, on ne découvre plus qu'une trentaine de nouvelles molécules traditionnelles par année, parmi lesquelles figurent de simples reformulations de composés déjà sur le marché.
«Pour cibler une famille de cellules particulières, les protéines sont beaucoup plus efficaces que les médicaments traditionnels qui sont d'habitude de petites molécules», a ajouté le Dr John Walker, vice-président chez AstraZeneca Recherche et Développement Montréal.
«Par exemple, les cellules cancéreuses se distinguent des cellules normales par certaines protéines qu'elles expriment à leur surface. Or nous pouvons créer des anticorps [qui sont des protéines] qui retrouveront ces protéines particulières et s'y fixeront spécifiquement [et agiront localement] contrairement aux médicaments plus classiques qui sont des cytotoxiques généraux.»
Pour toutes ces raisons, plusieurs compagnies pharmaceutiques se tournent désormais vers les protéines qui, prévoit-on, généreront un marché mondial d'environ 100 milliards $US d'ici à 2010.
La pharmacopée moderne comprend déjà quelques protéines qui sont devenues des traitements de choix pour plusieurs maladies courantes: l'insuline d'abord, qui est utilisée dans le traitement du diabète et l'interféron bêta dans celui de la sclérose en plaques. Le tPA (tissue-type plasminogen activator) recombinant et la streptokinase sont prescrits pour dissoudre les caillots qui se forment dans les artères coronaires ou cérébrales et les obstruent, provoquant du coup une interruption de la circulation sanguine. Dans le cancer du sein, l'herceptin est un anticorps monoclonal — spécifique à un seul antigène — qui se colle à la cellule cancéreuse et bloque sa reproduction ainsi que l'angiogénèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux à proximité de la tumeur. Le remicade (ou infliximab) est un anticorps qui neutralise quant à lui certains bataillons du système immunitaire et apporte du coup un certain soulagement de l'arthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn
Toutefois, diverses difficultés ont limité l'essor des protéines dans l'arsenal thérapeutique. D'abord, leur production coûte très cher, près de 100 fois plus cher que les petites molécules qui constituent la grande majorité des médicaments sur le marché. Les protéines sont produites par cultures de tissu, un procédé beaucoup plus délicat et coûteux que de simples synthèses chimiques. «On utilise des lignées de cellules auxquelles on greffe les gènes humains qui codent pour la protéine désirée. Ou bien, on fait appel à des souris qui ont été modifiées génétiquement pour qu'elles produisent des anticorps humains plutôt que des anticorps de souris», précise le Dr Walker d'AstraZeneca
Par ailleurs, le système immunitaire de l'organisme humain reconnaît souvent ces protéines introduites de l'extérieur comme des corps étrangers qu'il s'emploie à détruire, souligne le Dr Michael. «Par exemple, les personnes atteintes de sclérose en plaques auxquelles on prescrit l'interféron bêta finissent par produire des anticorps contre cette grosse protéine quelques semaines à quelques mois plus tard», dit-il.
De plus, comme tout autre type de médicament, les protéines n'exercent pas toujours leur fonction au seul endroit désiré mais dans tout l'organisme, c'est pourquoi elles peuvent entraîner une multitude d'effets secondaires indésirables. Et en raison de leur grande taille, elles ne peuvent pénétrer dans les cellules, ni franchir la barrière hématoencéphalique qui leur permettrait de rejoindre le cerveau et y exercer un effet bénéfique dans certaines maladies neurologiques.
L'autre obstacle à l'utilisation des protéines-médicaments est qu'elles doivent nécessairement être administrées par injection, précise le Dr Stern. On ne peut les absorber par voie orale, car elles seraient détruites par les enzymes présentes dans le système gastrointestinal — digestif — par lequel elles transiteraient.
De nouvelles protéines-médicaments à l'horizon
À l'université McGill, Luis Congote a conçu une protéine qui permettrait de guérir les plaies récalcitrantes — souvent secondaires à une maladie comme le diabète — et pour lesquelles il n'existe presque aucun médicament efficace. Cette protéine qui est actuellement éprouvée sur des rats diabétiques s'applique sur la peau blessée où elle inhibera les protéases, des enzymes qui s'accumulent sur le lieu de nécrose pour détruire le tissu mort. De plus, elle inclut un facteur de croissance qui recrutera les cellules nécessaires à la reconstruction du tissu détruit, explique le Dr DiMaio.
En étudiant le parasite responsable de la malaria, le parasitologue Martin Olivier et le chimiste Scott Bohle de l'université McGill ont quant à eux découvert qu'une protéine issue du métabolisme de l'hème, un constituant de l'hémoglobine du sang dont se nourrit le parasite, pourrait s'avérer très utile dans la composition de futurs vaccins. À titre d'immunostimulant — ou adjuvant —, la protéine stimulerait les cellules T du système immunitaire qui détruisent normalement les corps étrangers qu'elles rencontrent dans l'organisme.
À l'Institut de recherche en biotechnologie du CNRC, l'équipe de Feng Ni travaille à la mise au point d'une nouvelle génération d'anticoagulants à effet contrôlé et localisé. «Les anticoagulants [ou antithrombotiques] courants, comme le coumadin et l'héparine peuvent causer des saignements indésirables, c'est pourquoi les patients recevant cette médication doivent être suivis de près par leur médecin qui devra dans certains cas réduire la dose», explique Feng Ni, chef du groupe de recherche sur les protéines.
Feng Ni sait de quoi il parle. Il y a 15 ans, il avait déposé un brevet pour protéger une molécule antithrombotique presque identique à celle sur le marché qu'il avait découverte dans son laboratoire. Mais c'est l'équipe états-unienne qui a gagné la compétition et a réussi à faire commercialiser son brevet avant lui.
Feng Ni s'applique maintenant à adjoindre à ces antithrombotiques un antidote qui renverserait l'effet anticoagulant en cas de saignements. Il tente également de rendre possible l'acheminement du médicament à un site spécifique, comme par exemple les artères coronaires où les caillots de sang qui obstruent la circulation sanguine peuvent entraîner un infarctus. Car «un des principaux problèmes avec les anticoagulants actuels est leur effet systémique [Ils agissent partout dans l'organisme]. Mais si vous vous coupez, vous n'auriez besoin d'un anticoagulant qu'à l'endroit de la blessure», explique le chercheur qui fait appel aux mêmes concepts utilisés dans l'amélioration des anticoagulants pour élaborer des médicaments qui préviendraient la dissémination de cellules cancéreuses vers d'autres organes. «Les cellules cancéreuses peuvent se coller aux microthrombi [microcaillots] qui circulent dans les veines et qui s'arrêtent pour colmater les petits trous présents sur leur passage. Ce qui leur permet d'aller coloniser d'autres parties du corps», souligne le scientifique qui par ailleurs étudie de près les cellules cancéreuses afin d'identifier leur signature très personnelle. «Celle-ci permettrait de les reconnaître avant même que la personne ne manifeste les symptômes de la maladie. Nous disposerions ainsi d'un biomarqueur servant à faire un diagnostic précoce», indique Feng Ni.
Au cours de cette 12e édition du Carrefour de la biotechnologie, le Dr Bernard Prigent, vice-président et directeur médical de Pfizer Canada a insisté sur l’importance de rendre cette nouvelle génération de médicaments accessibles à la population. Les coûts considérables qu’elles représentent exigeront une concertation et un partenariat entre les gouvernements, les gestionnaires de soins de santé et les compagnies pharmaceutiques, a-t-il souligné.
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